Schwachpunkte im Genom aufspüren

Besonders anfällig für diese Defekte sind Mitarbeiter in radiologischen Praxen und Atomkraftwerken sowie Flugpersonal, aber auch Krebspatienten während einer Chemotherapie. Ein neues Sequenzierungsverfahren erlaubt es, DNA-Strangbrüche während der Zellteilung in einer Petrischale zu kartieren.

Die DNA ist ein robuster Datenspeicher, doch sie hat auch Schwachpunkte. Dass wir in der Regel trotz der immer wieder auftretenden Strangbrüche nicht krank werden, dafür sorgen natürliche Reparaturmechanismen. Doch bisher weiß man wenig darüber, welche Regionen besonders störanfällig sind.

Zusammen mit Kollegen an der Universität Texas haben Wissenschaftler an der Goethe-Universität nun ein diagnostisches Verfahren entwickelt, mit dem man Brüche der DNA gezielt aufspüren kann. Das in der aktuellen Ausgabe von Nature Methods publizierte Verfahren könnte künftig dazu eingesetzt werden, stärker gefährdete Berufsgruppen und Patienten unter Chemotherapie zu überwachen.

Zu Strangbrüchen kann es bei jeder Verdopplung der DNA kommen, und damit bei jeder der lebensnotwendigen Zellteilungen der 10 bis 100 Billionen Zellen in unserem Körper. Äußere Faktoren wie UV-Strahlung, Röntgenstrahlung und kosmische Höhenstrahlung sind weitere auslösende Faktoren. Deshalb gehören Mitarbeiter in radiologischen Einrichtungen und Atomkraftwerken sowie Flugpersonal zu den Risikogruppen. Besonders gefährdet sind Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten.

Könnte man frühzeitig feststellen, wann bei diesen Menschen die natürlichen Reparaturmechanismen versagen, würde das die Chancen für eine wirkungsvolle Therapie erhöhen. Mithilfe der neuen Methode lässt sich nun erstmals die Landschaft der genomischen Schwachstellen in einer Zelle kartieren, während sie sich in der Petrischale teilt.

„Die Methode kombiniert solide und fundamentale molekularbiologische Techniken, wie die DNA-Ligation, also die Verbindung zweier DNA-Fragmente mithilfe spezialisierter Enzyme, mit einer neuen Generation von Sequenzierungstechniken, die es erlauben, innerhalb weniger Stunden Millionen von DNA-Sequenzen zu entschlüsseln“, erklärt der Krebsforscher Dr. Nicola Crosetto. Er entwickelte das als BLESS bezeichnete Verfahren während seiner Zeit als Post-Doktorand am Institut für Biochemie II der Goethe Universität bei Prof. Ivan Dikic. Inzwischen arbeitet er am Massachusetts Institute of Technology in den USA. „Wir können das Verfahren genauso gut auf die nicht teilungsfähigen Blutzellen eines Patienten anwenden, oder auf Tumorgewebe“, ergänzt Crosetto.

Zu den ersten Nutznießern könnten Patienten mit Hodgkin Lymphom gehören, die eine lebensrettende, aber riskante Therapie mit DNA-Strang brechenden Wirkstoffen wie Bleomycin erhalten. Da die Gefahr besteht, dass sich sekundäre Tumoren bilden, müssen diese Patienten engmaschig überwacht werden. „Über die klinische Anwendung hinaus wollen wir mithilfe von BLESS herausfinden, wie innerhalb des Zellkerns robuste Genome entstehen und Sequenzen aufspüren, die anfälliger sind für Brüche. Möglicherweise können wir dann künftig für biotechnologische Anwendungen besonders starke Genome herstellen“, so Crosetto.

„BLESS ist ein wunderbares Beispiel für die erfolgreiche Zusammenarbeit von internationalen Forschergruppen mit ganz unterschiedlicher Expertise“, erklärt Ivan Dikic. „Sich in neue Gebiete vorzuwagen, ist immer ein Abenteuer. Aber in der Wissenschaft muss man mutig sein. Das kann sich, wie im aktuellen Fall, auszahlen und immense Auswirkungen auf eine große wissenschaftliche Gemeinschaft haben.“

BLESS steht für “Breaks Labeling, Enrichment on Streptavidin, and next-generation Sequencing”. Die Daten wurden von der Gruppe von Prof. Malgorzata Rowicka am Klinikum der Universität Texas analysiert. Weitere Kooperationspartner kommen aus Polen, Italien, Frankreich und den Vereinigten Staaten.

Publikation: Nicola Crosetto et al.: Nucleotide-resolution DNA double-strand break mapping by next-generation sequencing, Nature Methods, DOI: 10.1038/nmeth.2408

Informationen: Prof. Ivan Dikic, Institut für Biochemie II, Campus Niederrad, Tel: (069) 6301-6964; ivan.dikic@biochem2.de Dr. Nicola Crosetto, The van Oudenaarden Systems Biology Lab, Massachusetts Institute of Technology, ist via Skype erreichbar: nicola.crosetto (Cuneo, Italy); tel. 001-617-803-5432

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