Protein-Modifikationen gezielt manipulieren

Veterinärbiochemiker der Universität Zürich haben Enzyme identifiziert, welche die Aktivität medizinisch wichtiger Proteine regulieren können. Ihre Entdeckung ermöglicht es, diese Proteine gezielter zu manipulieren, womit sich neue Behandlungsmethoden für Entzündungen und Krebs auftun.

Für einen gesunden Organismus ist es entscheidend, dass Proteine zum richtigen Zeitpunkt aktiv oder inaktiv sind. Die entsprechende Regulierung basiert auf einer chemischen Modifikation der Proteinstruktur: Enzyme fügen kleine Moleküle an bestimmten Stellen eines Proteins an oder entfernen sie, wodurch das Protein aktiviert oder deaktiviert wird. Veterinärbiochemiker der Universität Zürich haben nun entdeckt, wie die Inaktivierung eines für die Medizin wichtigen Proteins rückgängig gemacht werden kann.

Neue Gruppe von ADP-Ribosylhydrolasen identifiziert

Eine wichtige Protein-Modifikation ist die so genannte ADP-Ribosylierung. Diese ist bei bestimmten Typen von Brustkrebs, zellulären Stressreaktionen und bei der Genregulation wichtig. Hierbei heften sogenannte ADP-Ribosyltransferasen das Molekül ADP-Ribose an Proteine und ändern dadurch deren Funktion. In den letzten Jahren wurden viele ADP-Ribosyltransferasen entdeckt, die einzelne oder mehrere ADP-Ribosen auf verschiedene Proteine übertragen können. Enzyme hingegen, die diese Ribosen wieder entfernen können, sind weniger bekannt.

Eine neue Gruppe solcher Enzyme, sogenannte ADP-Ribosylhydrolasen, haben nun die Forschenden um Prof. Michael Hottiger identifiziert. Sie stellten fest, dass für die Entfernung der ADP-Ribosen eine sogenannte Makrodomäne verantwortlich ist. Bei menschlichen Proteinen aber auch bereits beim Archäbakterium Archaeoglobus fulgidus erfolgt die Entfernung von ADP-Ribosen über Makrodomänen. «Wir nehmen deshalb an, dass die Aufhebung der Modifikation bei verschiedenen Spezies ähnlich abläuft», erläutert Michael Hottiger.

Biomedizinisch relevant: Inaktivierung des modifizierten Enzyms GSK3β

Die Forschenden belegen zudem, dass ADP-Ribosylhydrolasen auch die ADP-Ribose des intensiv erforschten Enzyms GSK3β entfernen können. GSK3β reguliert die Synthese von Speicherstoffen und ist beim Verlauf verschiedener Krankheiten bedeutsam. Die ADP-Ribosylierung inaktiviert GSK3β, was durch die neu identifizierten Enzyme wieder rückgängig gemacht werden kann. «Unsere Entdeckung ermöglicht es, die ADP-Ribose-Modifikation gezielt zu manipulieren und zu testen, sowie neue Behandlungsmethoden für Krankheiten wie Entzündungen oder Krebs zu entwickeln», schliesst Michael Hottiger.

Literatur:

Florian Rosenthal, Karla L.H. Feijs, Emilie Frugier, Mario Bonalli, Alexandra H. Forst, Ralph Imhof, Hans C. Winkler, David Fischer, Amedeo Caflisch, Paul O. Hassa, Bernhard Lüscher and Michael Hottiger. Macrodomain-containing proteins are novel mono-ADP-ribosylhydrolases. Nature Structural & Molecular Biology. 10. März, 2013. Doi 10.1038/nsmb.2521

Kontakt:

Prof. Michael O. Hottiger
Institut für Veterinärbiochemie und Molekularbiologie
Universität Zürich
Tel. +41 44 635 54 74
E-Mail: hottiger@vetbio.uzh.ch