Neues Wirkprinzip für Kaliumkanäle entdeckt

Die Forscher um Prof. Henning Stahlberg vom Biozentrum der Universität Basel ermittelten nun erstmals die vollständige 3-D-Struktur eines Kaliumkanals des Typs HCN. Daraus konnten sie Rückschlüsse über den Wirkungsmechanismus gewinnen, welchen sie in der aktuellen Ausgabe von «Nature Communications» beschreiben.

Nervenzellen leiten Informationen über elektrische Impulse durch unseren Körper. Ein zentrales Bauelement dieses elektrischen Schaltkreises sind Kaliumkanäle, die entweder durch einen Impuls oder auch durch Signalmoleküle gesteuert werden. Beim Menschen werden Fehlfunktionen solcher sogenannter HCN-Kaliumkanäle mit neuronalen Erkrankungen wie Epilepsie und Depression in Verbindung gebracht. Die Forschungsgruppe um Prof. Henning Stahlberg vom Biozentrum der Universität Basel hat nun erstmals die komplette Struktur eines bakteriellen Pendants dieser Art von Kaliumkanälen aufgeklärt und neue Hinweise auf deren Funktionsweise erhalten.

Neues Wirkprinzip dank 3-D-Struktur
Kaliumkanäle sind in der Membran von Zellen verankert. Sie bilden eine Pore mit einem Filter, der ausschliesslich für Kaliumionen durchlässig ist und durch das Signalmolekül cAMP gesteuert wird. Bisher ging man davon aus, dass sich die Pore öffnen und schliessen kann und so den Fluss der Kaliumionen reguliert. Stahlbergs Team fand nun Anhaltspunkte für ein anderes Wirkprinzip. Die Forscher rekonstruierten mithilfe von Kristallisationstechniken und der Elektronenmikroskopie die intakte dreidimensionale Struktur des bakteriellen Kaliumkanals in seiner natürlichen Umgebung in An- und Abwesenheit von cAMP.

Anhand dieser Strukturanalysen konnten sie feststellen, dass die Pore entgegen der landläufigen Meinung immer geöffnet ist. «Wenn das Signalmolekül cAMP an den Kaliumkanal andockt, kommt es zu Umlagerungen und Verschiebungen im Proteingerüst», erläutert Julia Kowal, Erstautorin der Studie. «Wir vermuten, dass cAMP stattdessen den Filter etwas weitet und damit den Durchfluss der Kaliumionen regelt.» Die neuen strukturellen Details ermöglichten den Forschern, die Funktionsweise dieser Kanäle aus einem anderen Blickwinkel zu betrachten.

Mechanismus relevant für neue Wirkstoffe
Stahlberg möchte nun die Filterregion mit einer extrem hoch auflösenden Kamera genauer untersuchen, um auch die letzten Fragen über den Mechanismus zu klären. Signalgesteuerte Kaliumkanäle werden auch als «Schrittmacher-Kanäle» bezeichnet. Sie steuern den Herzrhythmus sowie die rhythmische Erregbarkeit von Neuronen. Das genaue Verständnis des Wirkmechanismus ist daher die Grundlage für die Entwicklung spezifischer Arzneistoffe zur Behandlung von Epilepsie oder Herzrhythmusstörungen.
Originalbeitrag
Julia Kowal, Mohamed Chami, Paul Baumgartner, Marcel Arheit, Po-Lin Chiu, Martina Rangl, Simon Scheuring, Gunnar F. Schröder, Crina M. Nimigean, and Henning Stahlberg
Ligand-induced structural changes in the cyclic nucleotide-modulated potassium channel MloK1.
Nature Communications, Published Online 28 January 2014
DOI: 10.1038/ncomms4106
Weitere Auskünfte
Prof. Henning Stahlberg, Biozentrum der Universität Basel, Departement für Biosysteme (D-BSSE), Tel.: +41 61 387 32 62, E-Mail: henning.stahlberg@unibas.ch