Neue Funktion für Vitamin D3 entdeckt

Calcitriol bewirkt den Austritt von Smoothened aus den primären Zilium und damit die Hemmung des Hedgehog-Signalweges. umg/Journal of Biological Chemistry

Mutationen im Genom von Körperzellen können zur übermäßigen Aktivierung von Signalwegen und damit zu unbegrenztem Zellwachstum und Entstehung von Krebs führen. Um Ansatzpunkte für zielgerichtete Therapien gegen Krebserkrankungen zu finden, sind genaue Kenntnisse über die physiologische Regulierung von Signalwegen wichtig.

Ein Göttinger Forscherteam um Dr. Benedikt Linder und Dr. Anja Uhmann, beide Institut für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), konnte zusammen mit Kollegen aus der UMG und Wissenschaftlern des Helmholtz-Zentrums München erstmals die Zusammenarbeit von zwei wichtigen Transmembranproteinen im sogenannten Hedgehog-Signalweg klären.

Dieser Signalweg führt bei übermäßiger Aktivierung oder Entgleisung zu unterschiedlichen Krebsarten, wie Haut-, Hirn- oder Muskeltumoren. Die Forschungsergebnisse wurden veröffentlicht in der renommierten Fachzeitschrift „The Journal of Biological Chemistry“.

Original-Publikation:
A functional and putative physiological role of calcitriol in Patched1/Smoothened interaction. Benedikt Linder, Susanne Weber, Kai Dittmann, Jerzy Adamski, Heidi Hahn and Anja Uhmann. The Journal of Biological Chemistry, 2015.
DOI: 10.1074/jbc.M115.646141
http://www.jbc.org/content/early/2015/06/30/jbc.M115.646141.abstract?sid=0dd1dc0…

„PATCHED“ UND „SMOOTHENED“: INTERAKTION ENTSCHLÜSSELT
Bislang war bekannt, dass die Transmembranproteine „Patched“ und „Smoothened“ eine wichtige Rolle bei der Regulierung dieses Signalweges spielen. Wie aber genau die Interaktion zwischen diesen Proteinen abläuft, war bisher nicht entschlüsselt. „Wir wussten, dass diese beiden Proteine nicht durch direkten Kontakt interagieren. Dies führte uns zu der Annahme, dass das Prote-in „Patched“ die Freisetzung eines kleinen signalübertragenden Moleküls reguliert, das wiederum das Protein „Smoothened“ hemmt“, sagt Dr. Benedikt Lin-der, Erstautor der Publikation.

Die Forschungsergebnisse der Göttinger Wissenschaftler bestätigen diese Annahme: Die Forscher fanden heraus, dass „Patched“ essentiell ist, um Calcitriol, die hormonell aktive Form des „Sonnenvitamins“ Vitamin D3, durch die Membran in den Extrazellularraum zu transportieren. Zusätzlich zeigen ihre Analysen, dass Calcitriol die Funktion von „Smoothened“ hemmt, indem es dessen Einwanderung in das primäre Zilium (eine spezialisierte antennenartige Zellstruktur) verhindert. So wird die Aktivierung des Hedgehog-Signalweges blok-kiert. „Wir hatten schon lange vermutet, dass Calcitriol eine entscheidende Rolle im Hedgehog-Signalweg spielt“, sagt Dr. Anja Uhmann, Seniorautorin der Publikation. „Unsere Daten geben einen entscheidenden Hinweis darauf, dass Calcitriol der erste physiologisch existente Hemmstoff des Signalwegs ist.“

Die vorliegenden Forschungserkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten, um zielgerichtete Therapieansätze zur Behandlung von Hedgehog-assoziierten Krebserkrankungen zu entwickeln. Daher untersuchten die Forscher weiter, ob die Wirkung von Calcitriol auf den Hedgehog-Signalweg durch Kombination mit anderen Stoffen verstärkt werden kann. Tatsächlich fanden sie an kultivierten Zellen heraus, dass das Antimykotikum Itrakonazol die Wirkungsweise von Calcitriol verstärkt, somit also beide Stoffe synergistisch den Hedgehog-Signalweg hemmen.

Englische Zusammenfassung:
The Patched1 (Ptch)-mediated inhibition of Smoothened (Smo) is still an open question. However, a direct Ptch/Smo interaction has been excluded, Smo modulators were identified, but the endogenous signal transmitting molecule remains undiscovered. Here, we demonstrate that calcitriol, the hormonally active form of vitamin D3, is an excellent candidate for transmission of Ptch/Smo interaction. Our study reveals that Ptch expression is sufficient to release calcitriol from the cell and that calcitriol inhibits Smo action and ciliary translocation by acting on a site distinct from the 7- transmembrane-domain or the cysteine-rich-domain. Moreover calcitriol strongly synergizes with itracona-zole (ITZ) in Smo inhibition which not results from elevated calcitriol bio-availability due to ITZ mediated 24-hydroxylase inhibition but rather from a di-rect interaction of the compounds at the level of Smo. Together, we suggest that calcitriol represents a possible endogenous transmitter of Ptch/Smo inter-action. Moreover calcitriol or calcitriol derivatives combined with ITZ might be a treatment option of Hedgehog associated cancers.

BILDUNTERSCHRIFT BILD 2: Calcitriol bewirkt den Austritt von Smoothened aus den primären Zilium und damit die Hemmung des Hedgehog-Signalweges.
Die Abbildung zeigt Zellen mit einem pathologisch (übermäßig) aktiven Hedgehog-Signalweg. Ohne Calcitriol-Behandlung (Abb. links) ist das Smoothened Protein (rot) im primären Zilium (grün, AT) nachweisbar. Nach Behandlung mit Calcitriol (Abb. rechts) ist in den meisten primären Zilien kein Smoothened Protein mehr vorhanden. Der Nachweis erfolgte mittels Immuno-fluoreszenz-Antikörperfärbung, das primäre Zilium wurde über Färbung von acetyliertem Tubulin (AT) visualisiert.

WEITERE INFORMATIONEN:
Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität
Institut für Humangenetik
Dr. Anja Uhmann, Telefon: 0551 / 39-14100
Heinrich-Düker-Weg 12, 37073 Göttingen
auhmann@gwdg.de

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