Mobilisierung springender Gene beeinflusst Sicherheit von Therapien mit pluripotenten Stammzellen

Humane pluripotente Stammzellkolonie angereichert mit LINE-1 Proteinen (rot), die zur Mobilisierung springender Gene im Stammzellgenom führen. Zellkerne sind blaugrün angefärbt. Klawitter S et al.: Nature Communications

Humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPS-Zellen) haben das Potenzial, in alle Zelltypen des menschlichen Organismus umgewandelt zu werden (differenzieren) und bieten damit viele Anwendungsmöglichkeiten in der Biomedizin (s.u.).

Unter anderem sollen von hiPS-Zellen abgeleitete Zellen in der regenerativen Medizin für autologe Zelltherapien eingesetzt werden. Dabei werden Körperzellen eines Patienten entnommen, zu hiPS-Zellen reprogrammiert, danach in den gewünschten therapeutisch relevanten Zelltyp differenziert und schließlich dem Patienten zugeführt.

Ein internationales Forscherteam unter Leitung von Prof. Gerald Schumann, Abteilung Medizinische Biotechnologie des Paul-Ehrlich-Instituts, hat in Kooperation mit den Arbeitsgruppen von Prof. Geoffrey Faulkner (Mater Research Institute-University of Queensland, Australia) und Prof. Jose Garcia-Perez (Pfizer/University of Granada and Andalusian Regional Government Center for Genomics and Oncology) nachgewiesen, dass sowohl während der Reprogrammierung als auch während der nachfolgenden Kultivierung der hiPS-Zelllinien Mobilisierung und Neuinsertionen (Neueinbau) transponierbarer Elemente stattfinden. Bei diesen Elementen handelt es sich um LINE-1 (L1), Alu- und SVA-Elemente, die auch als springende Gene bezeichnet werden, denn sie duplizieren und verteilen sich über einen Copy & Paste-Mechanismus im Genom.

Für ihre Untersuchungen verwendeten die Forscher eine neuartige Hochdurchsatz-Sequenziermethode („Retrotransposon Capture Sequencing“, RC-Seq). Mit ihr verglichen sie die Genome von acht hiPS-Zelllinien mit denen ihrer differenzierten Vorläuferzellen, aus denen sie durch Reprogrammierung hervorgegangen waren.

Dabei stellten die Wissenschaftler fest, dass in vier der acht untersuchten hiPS-Zelllinien sowohl während der Reprogrammierung als auch während der nachfolgenden Kultivierung Mobilisierung und Neuinsertionen (Neueinbau) im Genom der Zellen stattfanden. Pro hiPS-Zelle ereignete sich durchschnittlich eine solche Neuinsertion eines springenden Gens.

Durch die Mobilisierung endogener L1-Elemente waren zudem neue funktionelle L1-Kopien entstanden, die wiederum in der Lage sind, sich weiter auszubreiten und durch Neuinsertionen weitere neue Genmutationen zu verursachen. Das Springen und die Neuinsertion solcher potenziell mutagenen (erbgutverändernden) transponierbaren Elemente könnte die Funktion dieser Zellen beeinflussen oder sogar ein erster Schritt zur Umwandlung in Krebszellen sein.

„Die durch L1-Aktivität vermittelte Mobilisierung endogener transponierbarer Elemente kann die genomische Integrität von pluripotenten Stammzellen beeinträchtigen. Dies wirft Fragen bezüglich der Sicherheit von Zelltherapien auf, bei denen differenzierte Zellen zum Einsatz kommen, die sich von solchen hiPS-Zellen ableiten“ erläutert Schumann die Bedeutung dieser Ergebnisse. Die Beantwortung dieser Fragen will die Forschergruppe im nächsten Schritt in Angriff nehmen. Aus regulatorischer Sicht könnten Sicherheitstests vor einer Anwendung solcher Zellen am Menschen entsprechende Risiken reduzieren.

Hintergrund – induzierte pluripotente Stammzellen in der Biomedizin

Humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPS) sollen eine große Rolle in der regenerativen Medizin von morgen spielen. Sie sollen auch für die Entwicklung zellbasierter Krankheitsmodelle für die Pathogeneseforschung und Wirkstoffentwicklung (Disease Modeling), in der Grundlagenforschung für die Entwicklung und Funktionsanalyse von Zellen und im Rahmen von In-vitro-Screening zur Identifizierung geeigneter Arzneimittel eingesetzt werden.

Solche hiPS-Zellen bieten in der Zukunft vielleicht vielversprechende Anwendungsmöglichkeiten bei autologen Zelltherapien, bei denen körpereigene Zellen des Patienten zu induzierten pluripotenten Stammzellen reprogrammiert und anschließend in die gewünschte Zell- bzw. Gewebeform differenziert werden. Anders als bei einer Organtransplantation kommt es hier nicht zu Abstoßungsreaktionen, weil es körpereigene Zellen sind.

Originalpublikation:
Klawitter S, Fuchs NV, Upton KR, Muñoz-Lopez M, Shukla R, Wang J, Garcia-Canadas M, Lopez-Ruiz C, Gerhardt DJ, Sebe A, Grabundzija I, Merkert S, Gerdes P, Pulgarin JA, Bock A, Held U, Witthuhn A, Haase A, Sarkadi B, Löwer J, Wolvetang EJ, Martin U, Ivics Z, Izsvák Z, Garcia-Perez JL, Faulkner GJ, Schumann GG (2015). Reprogramming triggers endogenous L1 and Alu retrotransposition in human induced pluripotent stem cells. Nat Commun 7; Article number 10286
doi:10.1038/ncomms10286

Das Paul-Ehrlich-Institut in Langen bei Frankfurt am Main ist als Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel eine Bundesoberbehörde im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG). Es erforscht, bewertet und lässt biomedizinische Human-Arzneimittel und Veterinär-Impfstoffe zu und ist für die Genehmigung klinischer Prüfungen sowie die Pharmakovigilanz – Erfassung und Bewertung möglicher Nebenwirkungen – zuständig. Die staatliche Chargenprüfung, wissenschaftliche Beratung/Scientific Advice und Inspektionen gehören zu den weiteren Aufgaben des Instituts. Unverzichtbare Basis für die vielseitigen Aufgaben ist die eigene experimentelle Forschung auf dem Gebiet der Biomedizin und der Lebenswissenschaften. Das Paul-Ehrlich-Institut mit seinen rund 800 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern nimmt zudem Beratungsfunktionen in nationalem (Bundesregierung, Länder) und internationalem Umfeld (Weltgesundheitsorganisation, Europäische Arzneimittelbehörde, Europäische Kommission, Europarat und andere) wahr.

http://www.nature.com/ncomms/2016/160108/ncomms10286/full/ncomms10286.html – Abtract der Publikation
http://www.pei.de/DE/infos/presse/pressemitteilungen/2016/01-mobilisierung-sprin… – Diese Pressemitteilung auf den Seiten des Paul-Ehrlich-Instituts

Media Contact

Dr. Susanne Stöcker idw - Informationsdienst Wissenschaft

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie

Der innovations-report bietet im Bereich der "Life Sciences" Berichte und Artikel über Anwendungen und wissenschaftliche Erkenntnisse der modernen Biologie, der Chemie und der Humanmedizin.

Unter anderem finden Sie Wissenswertes aus den Teilbereichen: Bakteriologie, Biochemie, Bionik, Bioinformatik, Biophysik, Biotechnologie, Genetik, Geobotanik, Humanbiologie, Meeresbiologie, Mikrobiologie, Molekularbiologie, Zellbiologie, Zoologie, Bioanorganische Chemie, Mikrochemie und Umweltchemie.

Zurück zur Startseite

Kommentare (0)

Schreib Kommentar

Neueste Beiträge

Innovationstage 2020: Über 100 Innovationsprojekte digital erleben

Anmeldungen zu den Online-Workshops der diesjährigen digitalen Innovationstage sind vom 05. bis 13. Oktober 2020 möglich. Die Workshops finden am 20. und 21. Oktober statt und bieten Vernetzung zu Klimawandel,…

Fraunhofer IPA präsentiert Desinfektionsroboter »DeKonBot«

Um die Ausbreitung des Corona-Virus einzudämmen, hat das Stuttgarter Forschungsinstitut in kurzer Zeit den Prototyp eines mobilen Reinigungs- und Desinfektionsroboters entwickelt. Er fährt selbstständig zu potenziell kontaminierten Objekten wie Türgriffen,…

Kleine Helfer für die Metallgewinnung

Freiberger Forscher nutzen bakterielle Laugung zum Recycling von Elektroschrott Biohydrometallurgen der TU Bergakademie Freiberg haben erstmals nachgewiesen, dass die Laugung mit Hilfe von Bakterien auch beim Recycling von Elektroschrott zur…

By continuing to use the site, you agree to the use of cookies. more information

The cookie settings on this website are set to "allow cookies" to give you the best browsing experience possible. If you continue to use this website without changing your cookie settings or you click "Accept" below then you are consenting to this.

Close