Gestörter Kupfertransport macht das Herz krank: Detail geklärt

Wenn in den Kraftwerken unserer Zellen die Atmungskette nicht mehr richtig funktioniert, kann dies schwerwiegende Folgen für die Gesundheit haben. So führen Fehler in einem besonders wichtigen Proteinkomplex der Atmungskette, der Cytochrom-c-Oxidase (COX), oft schon im Säuglingsalter zu schweren Krankheiten wie degenerativen Veränderungen des Gehirns (Enzephalopathien) oder Erkrankungen der Herzmuskulatur (Kardiomyopathien).

Wie es dazu kommt, dass COX bei manchen Menschen nicht richtig arbeitet, ist noch weitgehend unbekannt. Ein Forscherteam um Prof. Dr. Peter Rehling und Dr. Markus Deckers, Institut für Zellbiochemie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) und Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften (GZMB), haben jetzt ein Protein entdeckt, das für den richtigen Zusammenbau von COX eine entscheidende Rolle spielt.

Die Ergebnisse der Forscher zeigen, dass ein wichtiges Kupfer-Ion nicht mehr in COX eingebaut werden kann, wenn das sogenannte COA6 Protein mutiert ist. Die Forschungsergebnisse sind in der Fachzeitschrift „Cell Metabolism“ veröffentlicht.

Originalpublikation: Pacheu-Grau D, Bareth B, Dudek J, Juris L, Vögtle FN, Wissel M, Leary SC, Dennerlein S, Rehling P, Deckers M. (2015) Cooperation between COA6 and SCO2 in COX2 Maturation during Cytochrome c Oxidase Assembly Links Two Mito-chondrial Cardiomyopathies. Cell Metabolism 21, 823-833

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass COA6 ein wichtiger Bestandteil des mitochondrialen Kupfer-Lieferwegs ist“, sagt Prof. Rehling, Senior-Autor der Studie. „Mutationen in COA6 und SCO2 führen zu Funktionsstörungen von COX, weil sie verhindern, dass Kupfer an COX geliefert werden kann.“ Die Erkenntnisse der Göttinger Wissenschaftler tragen dazu bei, durch mitochondriale Defekte verursachte Erkrankungen besser zu verstehen.

FORSCHUNGSERGEBNISSE IM DETAIL
Erst seit Kurzem weiß man, dass bei manchen Neugeborenen mit schweren Herzerkrankungen und defektem COX das Protein COA6 mutiert ist. „Diese Ergebnisse brachten uns zu der Hypothese, dass COA6 am Zusammenbau von COX beteiligt ist. Wir haben daher genauer untersucht, was COA6 tut“, sagt Prof. Rehling. Erste Versuche der Göttinger Biochemiker zeigten, dass COA6 an eine COX-Untereinheit bindet. Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass sich COA6 auch mit einem weiteren Protein, dem sogenannten SCO2, zusammenlagert. „Von SCO2 ist bekannt, dass es wichtig ist, um die COX-Untereinheit mit Kupfer auszustatten“, sagt Dr. Markus Deckers, ebenfalls Autor der Studie. Kupfer-Ionen sind ein unverzichtbarer Bestandteil von COX, sie sind entscheidend am Transport der Elektronen beteiligt.

Eine Beobachtung aus der Klinik brachte die Forscher auf weitere Ideen: „Interessanterweise haben Mutationen in SCO2 die gleiche Folge wie Mutationen in COA6: In beiden Fällen funktioniert COX nicht mehr richtig und betroffene Menschen zeigen die gleichen Krankheitsbilder“, sagt Dr. Deckers. Die Wissenschaftler vermuteten daher, dass auch COA6 daran beteiligt ist, Kupfer an COX zu liefern. Um im Detail zu verstehen, wie Mutationen in COA6 und SCO2 zu COX-Defekten führen, sahen sich die Forscher die Veränderungen in den beiden Proteinen genauer an.

WIE GENAU FÜHREN MUTATIONEN ZU DEFEKTEN IN COX?
In Patienten mit COX-Defekt ist häufig ein ganz bestimmter Baustein in COA6 oder SCO2 verändert. Weitere Versuche ergaben, dass eine solche typische Mutation von SCO2 dazu führt, dass es nicht mehr an COA6 binden kann. „Bei COA6 hatte der veränderte Baustein noch gravierendere Folgen“, sagt Dr. David Pacheu-Grau, Erstautor der Studie und ebenfalls Mitarbeiter im Institut für Zellbiochemie der UMG. „Mutiertes COA6 landet an einem völlig falschen Ort im Mitochondrium, wo weder SCO2 noch COX zu finden sind.“

Dass eine einzelne Mutation zu dieser Fehlplatzierung führen kann, liegt an einer Besonderheit der Mitochondrien: Sie stellen nur manche der Proteine, die sie benötigen, selbst her. Den Großteil produziert die Zelle außerhalb der Kraftwerke. Diese Proteine müssen dann über ein ausgeklügeltes Transportsystem zu ihrem Bestimmungsort innerhalb der Mitochondrien geliefert werden. Eine besondere Peptidsequenz in den Proteinen fungiert dabei als Adresse, die zum richtigen Ort weist. Zu den Proteinen, die außerhalb der Mitochondrien hergestellt und erst anschließend importiert werden, zählt auch COA6. Die Mutation in COA6 führt also offenbar zu einer Adress-Änderung und das Protein landet im falschen „Briefkasten“.

HINTERGRUNDINFORMATIONEN
Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zellen. Sie produzieren einen Großteil der Energie, die wir zum Leben benötigen. Mitochondrien produzieren Energie vor allem in Form von Adenosintriphosphat (ATP). Um ATP in großen Mengen herstellen zu können, benötigen die Zellkraftwerke 95 Prozent des Sauerstoffs, den wir einatmen. Am Ende der mitochondrialen Atmungskette überträgt COX Elektronen auf die Sauerstoff-Moleküle. Dieser letzte Schritt ist notwendig, damit die Massenproduktion von ATP funktioniert. Es ist bekannt, dass Mutationen in bestimmten Genen dazu führen können, dass COX keine Elektronen auf den Sauerstoff laden kann. Die Folge: Den Zellen fehlt ATP und damit Energie, um ihre vielfältigen Aufgaben erfüllen zu können. Davon Betroffene erkranken schwer.

WEITERE INFORMATIONEN:
Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität
Institut für Zellbiochemie
Prof. Dr. Peter Rehling, Telefon: 0551 / 39-5947
Humboldtallee 23, 37073 Göttingen
peter.rehling@medizin.uni-goettingen.de