Gen-Schalter für Neubildung von Nervenzellen im Zebrafisch entdeckt

Das Gen fungiert als Schalter, der umgelegt werden muss, damit die Zellneubildung eingeleitet werden kann. Das Gen könnte den fundamentalen Unterschied zwischen dem adulten Gehirn eines Wirbel- und eines Säugetieres ausmachen.

Im Gegensatz zum Zebrafisch kann das menschliche Gehirn nach schwerwiegenden Verletzungen praktisch keine zerstörten Nervenzellen mehr neu bilden, so dass die betroffenen Gehirnareale dauerhaft geschädigt bleiben. (Developmental Cell 2012)

Schritt für Schritt entschlüsselt die Arbeitsgruppe des Dresdner Entwicklungsbiologen Professor Michael Brand, wie erwachsene Zebrafischgehirne nach einer Verletzung regenerieren können – eine phantastische Fähigkeit, die Gehirne von Säugetieren leider nicht besitzen: Im ersten Schritt konnten die Forscher zeigen, dass selbst schwerwiegende Gehirnverletzungen in erwachsenen Zebrafischen nicht zu einer chronischen Narbenbildung führen, im Gegensatz zum Menschen. Darüber hinaus konnten sie erstmals die Stammzellen identifizieren, die für die Regeneration von Nervenzellen im Zebrafischgehirn verantwortlich sind, (Development 2011, DOI 10.1242/dev.072587).
Im November 2012 wies die Dresdner Arbeitsgruppe nach, dass Entzündungsreaktionen beim Zebrafisch notwendig sind, damit verlorene Nervenzellen nach Gehirnverletzungen durch die Aktivierung der neuralen Stammzellen ersetzt werden können. Dies war ein überraschendes Ergebnis, da seit Jahrzehnten in der Medizin darüber diskutiert wird, ob die Reaktion des Immunsystems nach Verletzungen des zentralen Nervensystems eher den Heilungsprozess fördert oder diesen verhindert (Science 2012, DOI 10.1126.science.1228773). Welches Gen startet den Regenerationsprozess im Fischgehirn? Dieser Frage ging die Arbeitsgruppe in einer Forschungsarbeit nach, die aktuell in dem amerikanischen Magazin Developmental Cell publiziert wurde.

Systematisch wurde auf molekularer Ebene nach Genen gesucht, die nach Gehirnverletzungen angeschaltet werden. „Gata3 ist ein sogenannter Transkriptionsfaktor“, erläutert Professor Michael Brand. „Es handelt sich um ein Protein, das quasi als Hauptschalter funktioniert und sehr viele andere Gene im Regenerationsprozess steuert. Es steht am Beginn einer Kaskade von molekularen Abläufen und ist für Neubildung von Nervenzellen im Zebrafischgehirn essentiell.“ Wurde Gata3 hingegen blockiert, war eine Regeneration der Nervenzellen nicht möglich. Die Wissenschaftler konnten unterm Mikroskop beobachten, dass Gata3 früh nach einer Verletzung des Gehirns angeschaltet wird, um den Neubildungsprozess von Nervenzellen zu starten. Im gesunden Gehirn ist es hingegen inaktiv.
„Dieses Gen hat verschiedene Funktionen“, fand Dr. Caghan Kizil, Wissenschaftler in der Dresdner Arbeitsgruppe von Professor Brand, heraus. Zum einen steuert Gata3 in den neuronalen Stammzellen nach Verletzungen im Fischgehirn die Zellteilung. Es schafft somit eine direkte Verbindung zwischen der Verletzung und der Zellneubildung. Zum anderen wirkt das Protein Gata3 auch in neugebildeten Nervenzellen. Es steuert die Migration, das heißt, es gibt das Signal, damit sich die neugebildeten Nervenzellen innerhalb des Zebrafischgehirns an die verletzte Stelle überhaupt hinbewegen, wo sie dann die zerstörten Areale ersetzen.

Darüber hinaus konnten die Dresdner Wissenschaftler zeigen, dass Gata3 nicht nur das Starter-Gen bei der Regeneration von Nervenzellen, sondern auch bei der Regeneration von Zellen nach Herz- sowie Flossenverletzungen ist. Gata3 spielt also beim Zebrafisch eine zentrale Rolle bei der Regenerationsfähigkeit verschiedener Organe.

Aufgrund ihrer gemeinsamen evolutionären Abstammung sind Gene und molekulare Mechanismen zwischen Fisch und Mensch hoch konserviert. Als Modellorganismus ist der Fisch deshalb sehr gut geeignet, neben genetischem Basiswissen auch mehr über menschliche Krankheiten herauszufinden. Das Wissen um die Mechanismen der Selbstheilung bei Zebrafischen könnte deshalb in Zukunft dazu beitragen, neue therapeutische Ansätze bei Krankheiten und Verletzungen des Gehirns zu entwickeln.

Publikation
Caghan Kizil1,2, Nikos Kyritsis1,2, Stefanie Dudczig1,2,Volker Kroehne1,2, Dorian Freudenreich1, Jan Kaslin1,3, and Michael Brand1: Regenerative Neurogenesis from Neural Progenitor Cells Requires Injury-Induced Expression of Gata3. Developmental Cell 2012, DOI 0.1016/j.devcel.2012.10.014

1Biotechnology Center (BIOTEC, Technische Universität Dresden, Germany
2DFG-Center for Regenerative Therapies Dresden – Cluster of Excellence at the TU Dresden (CRTD), Technische Universität Dresden, Germany

3Australian Regenerative Medicine Institute (ARMI), Monash University, Australia