Epigenetik: Was wir von Embryos über Zellumprogrammierung lernen können

Prof. Maria-Elena Torres-Padilla, Direktorin des Instituts für Epigenetik und Stammzellen am Helmholtz Zentrum München, und ihr Kollege Dr. Adam Burton leisten auf diesem Gebiet Pionierarbeit.

Warum wollen wir Zellen überhaupt umprogrammieren?

Maria-Elena: Damit wir die Möglichkeit haben, Zellen zu erzeugen, die sich zu jedem beliebigen Zelltyp weiterentwickeln lassen! Diese Fähigkeit heißt „Totipotenz“ und sie ist die höchste Stufe der zellulären Plastizität. Wenn wir künftig für Regenerations- oder Zellersatztherapien kranke Zellen durch gesunden Zellen austauschen wollen, brauchen wir diese Möglichkeit, um „neue“ Zellen erzeugen. Im Prinzip müssen wir dazu bestehende Zellen „umprogrammieren“, d.h. wir müssen sie in den gewünschten Zelltyp umwandeln können.

Zellumprogrammierung ist an sich kein künstlicher Prozesss, sondern findet in jedem Säugetier auf ganz natürliche Weise bei der Befruchtung im Embryo statt. Die Zellumprogrammierung läuft dabei auf epigenetischer Ebene, die Erbinformation, also die Gene des Embryos werden nicht verändert.

Die Auswahl, welche Gene „exprimiert“ werden, jedoch schon. Epigenetische Prozesse steuern diese Veränderungen in der Genexpression, d.h. die Art und Weise, wie Gene aus unserem Erbgut „abgelesen“ werden, was weitgehend von einer Struktur namens Chromatin abhängt.

Chromatin ist das Verpackungsmaterial für unsere Erbinformation. Nur so passt sie in den winzig kleinen Kern der Zelle. Ist ein Teil der Gene besonders dicht verpackt und dadurch unzugänglich, bezeichnen wir diese Struktur als Heterochromatin.

Heterochromatin ist eine der größten Hürden für die künstliche Zellumporgammierung. Aber Embryos scheinen damit kein Problem zu haben. Bei ihnen läuft die Umprogrammierung extrem effizient ab, vielleicht sogar zu 100 Prozent. Aus diesem Grund, wollen wir herausfinden, wie Embryos das Heterochromatin in Schach halten und dieses Wissen auf die künstliche Erzeugung von Stammzellen übertragen.

Diese Strategie könnte uns helfen, die Effizienz der künstlichen Umprogrammierung für die regenerative Medizin zu steigern – eine große Chance und Forschungspriorität der kommenden Jahre.

Was ist das Besondere am Umgang des Embryos mit Heterochromatin?

Adam: Wir haben herausgefunden, dass das Heterochromatin im Embryo von Anfang an aktiv kontrolliert wird. In einem Mausmodell konnten wir sehen, dass die Histon*-Modifikation H3K9me3, die ein klassischer Marker für Heterochromatin ist, schon früh im Embryo vorhanden ist. Normalerweise korreliert H3K9me3 stark mit dem sogenannten „Gen-Silencing“, was bedeutet, dass die Gene nicht abgelesen werden können.

Allerdings ist dies im sehr frühen Embryo nicht der Fall. H3K9me3 ist zwar vorhanden, allerdings kompatibel mit der Genexpression – das war sehr überraschend. Zudem haben wir entdeckt, dass das Enzym, das dem Histon die Markierung H3K9me3 hinzufügt, durch eine nicht-kodierende RNA gehemmt wird. Das heißt, es gibt im frühen Embryo einen aktiven Prozess, der dem vollständigen Aufbau von Heterochromatin entgegenwirkt.

Unsere Ergebnisse lassen darauf schließen, dass das Heterochromatin im frühen Embryonalstadium von Säugetieren „unreif“ ist. Denn H3K9me3 ist zwar vorhanden, aber das Heterochromatin kann noch nicht seine typische Funktion erfüllen. Dies ist wahrscheinlich auf das Fehlen anderer kritischer Faktoren für Heterochromatin zurückzuführen, die wir jetzt ebenfalls untersuchen.

Wie wird uns dieses Wissen bei der künstlichen Zellumprogrammierung helfen?

Maria-Elena: Wir haben nun einen möglichen Weg gefunden, um das Heterochromatin „herunterzufahren“. Wenn wir es schaffen, alle beteiligten Faktoren zu identifizieren und später auch zu manipulieren, könnte dies dabei helfen, die künstliche Zellumprogrammierung effizienter zu machen und höhere Konversionsraten zu erzielen. Folgende Erkenntnis ist dabei ganz zentral: Wir können vom Embryo viel lernen.

Übertragen wir das Wissen über die epigenetischen Prozesse, die bei der Befruchtung vorkommen, auf die Zellumprogrammierung im Labor, dann können wir die bisherigen Strategien verbessern. Dadurch könnte es uns gelingen, vollständig umprogrammierte und qualitativ hochwertige künstliche Stammzellen herzustellen, die für viele Anwendungen der regenerativen Medizin von entscheidender Bedeutung sind.

*Histone sind basische Proteine, die für die Verpackung der DNA in Chromatin wichtig sind. Die DNA wickelt sich um ein Histon-Octamer und diese Struktur wird Nukleosom bezeichnet. Im Allgemeinen besteht das Chromatin aus Reihen von Nukleosomen, die unter dem Mikroskop wie Perlen auf einer Schnur aussehen.

Helmholtz Zentrum München
Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Forschungszentrum die Mission, personalisierte medizinische Lösungen zur Prävention und Therapie von umweltbedingten Krankheiten für eine gesündere Gesellschaft in einer sich schnell verändernden Welt zu entwickeln.

Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.500 Mitarbeitende und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der größten Wissenschaftsorganisation Deutschlands mit mehr als 40.000 Mitarbeitenden in 19 Forschungszentren.

Prof. Maria-Elena Torres-Padilla
torres-padilla@helmholtz-muenchen.de

Burton et al. 2020: Heterochromatin establishment during early mammalian development is regulated by pericentromeric RNA and characterized by non-repressive H3K9me3. Nature Cell Biology, DOI: 10.1038/s41556-020-0536-6

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