Entzündliche Prozesse – Zentraler Schalter identifiziert

Die Proteine C1q (grün) und ApoE (rot) lagern sich im Plexus choroideus ab, wie die Forscher mittels höchstauflösender Mikroskopie zeigen. Balken 1 µm. Bild: C. Yin

Apolipoprotein E, kurz ApoE, ist ein multifunktionales Eiweiß, das eine wichtige Rolle als Regulator im Fettstoffwechsel spielt. Daneben sind zahlreiche andere Eigenschaften beschrieben worden.

So wird ApoE nicht nur mit Atherosklerose, sondern auch mit der Alzheimer-Demenz, AIDS und vielen anderen entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht.

Der Zusammenhang zwischen seinen unterschiedlichen Funktionen konnte trotz internationaler Forschungsanstrengungen während der letzten Jahrzehnte aber noch nicht identifiziert werden. Wissenschaftler um Dr. Changjung Yin, Professor Andreas Habenicht und Professor Christian Weber vom Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten (IPEK) am Klinikum der LMU konnten nun in Kooperation mit dem Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie in Jena und weiteren Partnern nachweisen, dass ApoE als Schlüsselmolekül und Regulator in eine zentrale Signalkaskade der Immunreaktion eingreift und damit Entzündungen direkt beeinflusst.

Durch die Behandlung mit einem Wirkstoff, der an dieser Kaskade ansetzt, gelang es den Wissenschaftlern, Atherosklerose und entzündliche Prozesse im Gehirn zu hemmen. Damit haben die IPEK Forscher eine völlig unerwartete aber vor allem gemeinsame Funktion von ApoE bei unterschiedlichen Erkrankungen identifiziert und einen Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Therapien bei diesen Erkrankungen gefunden. Über ihre Ergebnisse berichten sie im Fachmagazin Nature Medicine.

Neues Krankheitsbild

Beim Menschen gibt es drei verschiedene Varianten von ApoE, die ein breites Spektrum an Wirkmechanismen haben, deren verschiedene Funktionen aber bisher unklar blieben. Seit Anfang der 1990er-Jahre ist bekannt, dass Träger der Variante ApoE4 ein höheres Risiko tragen, eine bestimmte Form von Alzheimer-Demenz zu entwickeln.

„Viele Alzheimer-Forscher betrachten ApoE deshalb als schädlich. In Bezug auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen wirkt sich ApoE aber offenbar positiv aus: Mäuse, die dieses Protein nicht bilden können, weil das entsprechende Gen ausgeschaltet („ausgeknockt“) wurde, zeigen erhöhte Blutfettwerte und schwere Atherosklerose“, sagt Yin.

Es ist bekannt, dass auch Alzheimer-Demenz mit entzündlichen Prozessen im Gehirn in Verbindung steht. Um die Funktion des Proteins genauer zu charakterisieren, untersuchten die Forscher unter anderem, wie sich ApoE-Mangel auf das Gehirn auswirkt. Dabei fanden sie in einer wichtigen Struktur im Gehirn von Patienten – dem sogenannten Plexus Choroideus – pathologische Fettablagerungen in der Mehrzahl der erkrankten und keine oder nur geringe Ablagerungen bei gesunden Patienten.

Der Plexus Choroideus ist ein zentrales Adergeflecht im Gehirn, das etwa für die Bildung der Blut-Hirn-Schranke und den Gehirnstoffwechsel sowie für die Einwanderung von Immunzellen in das Gehirn verantwortlich ist und deshalb eine wichtige Schnittstelle zwischen dem Immunsystem, dem Herz-Kreislauf-System und dem Gehirn bildet.

„Diese Fettablagerungen sind ein ganz neues Krankheitsbild, das zuvor völlig unbekannt war“, sagt Yin. „Je ausgeprägter diese Ablagerungen sind, umso früher und ausgeprägter entwickelten die Patienten Demenz.“

Wie die Forscher weiter zeigen konnten, lösen die Fettablagerungen entzündliche Prozesse aus, indem sie das sogenannte Komplementsystem aktivieren, eine Signalkaskade des Immunsystems, an der fast 30 Proteine beteiligt sind. Alle menschlichen Apo-Varianten waren in der Lage, diese Aktivierung abzuschwächen, indem sie an ein bestimmtes Protein dieses Systems mit dem Namen C1q binden.

Damit wurde ApoE als Bindungspartner von C1q als ein direkter und zentraler Regulator dieser Signalkaskade identifiziert. C1q initiiert normalerweise die Aktivierung des klassischen Komplementsystems. „Den resultierenden C1q-ApoE-Komplex haben wir an so unterschiedlichen Orten wie im Plexus Choroideus, den Alzheimer-typischen Plaques im Gehirn und in atherosklerotischen Arterien des Herzens, der Arterien, die das Gehirn mit Blut versorgen und der Hauptschlagader (Aorta) nachgewiesen. Dabei korrelierte die Anzahl der Komplexe mit dem Grad an Demenz von Alzheimer-Patienten und mit dem Schweregrad der Atherosklerose“, sagt Yin.

Neben dem klassischen gibt es aber zwei weitere Aktivierungswege für das Komplementsystem, die ohne C1q auskommen. Bei der Suche nach neuen Wirkstoffen zur Reduzierung der fatalen Entzündungsreaktionen wählten die Wissenschaftler daher nicht C1q direkt als mögliche Zielstruktur, sondern einen bestimmten Faktor, der eine zentrale Komponente aller drei Aktivierungswege ist.

„Tatsächlich ist es uns mithilfe einer sogenannten small interfering RNA, kurz siRNA, gelungen, diesen Faktor zu hemmen“, sagt Yin. „Auf diese Weise konnten wir bei Mäusen Entzündungsreaktionen im Gehirn und auch die Atherosklerose stark reduzieren. Es könnte sein, dass wir damit einen lange gesuchten gemeinsamen Wirkmechanismus von ApoE bei unterschiedlichen und bisher schwer behandelbaren entzündlichen Erkrankungen aufdecken konnten.“

Die Forschungsarbeiten werden unter anderem im DFG Sonderforschungsbereich 1123 sowie im Exzellenzcluster SyNergy fortgeführt.

Publikation:
ApoE attenuates unresolvable inflammation by complex formation with activated C1q
Changjun Yin, Susanne Ackermann, Zhe Ma, Sarajo K. Mohanta, Chuankai Zhang, Yuanfang Li, Sandor Nietzsche, Martin Westermann, Li Peng, Desheng Hu, Sai Vineela Bontha, Prasad Srikakulapu, Michael Beer, Remco T. A. Megens, Sabine Steffens, Markus Hildner, Luke D. Halder, Hans-Henning Eckstein, Jaroslav Pelisek, Jochen Herms, Sigrun Roeber, Thomas Arzberger, Anna Borodovsky, Livia Habenicht, Christoph J. Binder, Christian Weber, Peter F. Zipfel, Christine Skerka and Andreas J. R. Habenicht
Nature Medicine 2019

Kontakt:
Dr. rer. nat. Changjun Yin
Leiter AG Immunity of Atherosclerosis-Brain Interfaces
Institute for Cardiovascular Prevention (IPEK)
Poliklinik, Klinikum der Universität München
Ludwig-Maximilians-Universität München
Tel.: +49 (0)89/4400-54679
E-Mail: Changjun.Yin@med.uni-muenchen.de
http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Institut-fuer-Prophylaxe-und-Epidemiologie-d…

ApoE attenuates unresolvable inflammation by complex formation with activated C1q
Changjun Yin, Susanne Ackermann, Zhe Ma, Sarajo K. Mohanta, Chuankai Zhang, Yuanfang Li, Sandor Nietzsche, Martin Westermann, Li Peng, Desheng Hu, Sai Vineela Bontha, Prasad Srikakulapu, Michael Beer, Remco T. A. Megens, Sabine Steffens, Markus Hildner, Luke D. Halder, Hans-Henning Eckstein, Jaroslav Pelisek, Jochen Herms, Sigrun Roeber, Thomas Arzberger, Anna Borodovsky, Livia Habenicht, Christoph J. Binder, Christian Weber, Peter F. Zipfel, Christine Skerka and Andreas J. R. Habenicht
Nature Medicine 2019
https://www.uni-muenchen.de/informationen_fuer/presse/presseinformationen/2019/w…

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