Neue Rolle für bekanntes Signalmolekül

Wie Leberzellen auf Signale zur Aktivierung eines Selbstzerstörungsprogramms reagieren wird von dem Protein Raf-1 maßgeblich mitbestimmt. Diese bisher unbekannte Funktion des ­ schon seit langem bekannten ­ Signalmoleküls hat eine Gruppe des Campus Vienna Biocenter in Mäusezellen entdeckt und jetzt im Journal of Cell Biology veröffentlicht. Durch die Veröffentlichung dieser vom Wissenschafts Fonds FWF unterstützten Arbeit bieten sich zukünftig Ansatzpunkte zur Entwicklung von Therapien gegen eine ganze Reihe von Lebererkrankungen.

Wenn’s der Leber schlecht geht wird ein Schutzmechanismus aktiviert ­ der sogenannte programmierte Zelltod oder Apoptose. So werden infizierte oder beschädigte Leberzellen in den Tod getrieben. Bei der Aktivierung des Schutzmechanismus haben die Fas-Rezeptoren auf der Oberfläche der Leberzellen eine ganz bestimmte Rolle: sie empfangen das als FasL bezeichnete Signalmolekül und initiieren anschließend die Selbstzerstörung der Zelle.

Raffinierte Regulation

Jetzt konnte eine Gruppe um Prof. Manuela Baccarini, Max F. Perutz Laboratories, Dept. Mikrobiologie und Immunbiologie der Universität Wien zeigen, dass die Menge an Fas-Rezeptoren auf der Zellmembran von dem Protein Raf-1 reguliert wird. Tatsächlich gelang es dem Team zu belegen, dass Zellen bis zu fünf mal mehr Fas-Rezeptoren besitzen, wenn sie kein Raf-1 herstellen können. Dazu Prof. Baccarini: „Dieser beträchtliche Anstieg an der Anzahl von Fas-Rezeptoren führt bei den verwendeten Mäusezellen zu einer extremen Empfindlichkeit für das FasL-Signalmolekül.“

Die jetzt veröffentlichten Ergebnisse liefern eine Erklärung für die vor einiger Zeit entdeckte Tatsache, dass Raf-1 gerade in der Embryonalentwicklung eine wichtige Funktion hat. Dann verhindert es nämlich die zu dem Zeitpunkt ungewollte Aktivierung des Zelltod-Programms durch das Signalmolekül FasL. Jetzt ist geklärt, dass dieser Effekt durch die Regulierung der Anzahl der dafür zuständigen Rezeptoren auf der Zelloberfläche erfolgt.

Rezeptor-Recycling

Wie es dazu kommt, dass soviel Rezeptoren auf der Zelloberfläche vorhanden sind erläutert Prof. Baccarini: „Zur korrekten Funktionsweise der Fas-Rezeptoren gehört auch, dass sie nach Bindung des FasL-Signalmoleküls und Aktivierung der Apoptose in das Zellinnere transportiert werden. Dort werden sie quasi recycled und wieder funktionstüchtig an die Zelloberfläche zurück transportiert. Während dieses Vorgangs wird die Signalübetragung unterbrochen. Wenn aber Raf-1 fehlt, dann werden die Rezeptoren nicht in das Zellinnere aufgenommen. Sie bleiben im aktivierten Zustand auf der Zelloberfläche und bewirken ein kontinuierliches Initiieren der Apoptose.“

Wenn Raf-1 fehlt ist aber auch die Effizienz mit der die einzelnen Rezeptoren, das Selbstmordprogramm initiieren geringer, als wenn Raf-1 in normalen Mengen vorhanden ist. Dieser doppelte Effekt ­ mehr Rezeptoren, die aber weniger effektiv sind ­ veranlasst Dr. Baccarini ein Modell der Wirkung von Raf-1 zu postulieren. In diesem Modell wirkt Raf-1 auf ein weiteres Protein, Rok-alpha, ein, was in der Folge die Verbindung der Rezeptoren mit Bestandteilen des Zellgerüsts beeinflusst. Diese Verbindung der Rezeptoren ist aber zum einen für das Recycling und zum anderen für deren vollständige Funktionstüchtigkeit notwendig. Wird diese Verbindung nun gestört sammeln sich zwar viele aber dafür weniger funktionstüchtige Rezeptoren auf der Zelloberfläche an.

Bei Erkrankungen der Leber kann das über die Fas-Rezeptoren aktivierte Schutzprogramm nun ganz verschiedene Rollen haben. So zerstört es z. B. bei Infektionen oder Abstoßreaktionen ­ aus Selbstschutz ­ weitere Leberzellen, die durch moderne Medikamente eigentlich gerettet werden könnten. In dieser Situation ist es wichtig dieses Programm zu stoppen. Ganz anders bei Lebertumoren. Diese bewirken eine Schwächung des Fas-abhängigen Selbstschutzes und können so stetig wachsen. Hier wäre eine Stärkung des Schutzprogramms wünschenswert, so dass die Tumorzellen abgetötet werden. Die Erkenntnisse aus dem Projekt deuten nun auf eine zentrale Rolle von Raf-1 bei der Regulation des Selbstschutzes hin und bieten damit einen Ansatz für zukünftige Therapien bei diesen verschiedensten Lebererkrankungen.

Wissenschaftlicher Kontakt:
Prof. Manuela Baccarini
Department für Mikrobiologie und Immunbiologie
Campus Vienna Biocenter
A-1030 Wien
T +43 / 1 / 4277 546-07
E manuela.baccarini@univie.ac.at