Neues Bild vom Auslöser der Alzheimer Krankheit

Aufsicht auf den Querschnitt einer Alzheimer Amyloidfibrille (rot). Im Hintergrund: Amyloidablagerungen (braun) in Hirngewebe eines Alzheimerpatienten. Bild: Sachse, Fändrich & Grigorieff

Wissenschaftlern der Max-Planck-Forschungsstelle für Enzymologie der Proteinfaltung in Halle ist es in Zusammenarbeit mit einem Kollegen aus den USA gelungen, das weltweit genaueste Bild des Auslösers der Alzheimer Krankheit zu erzeugen. Die jetzt in PNAS (27. Mai 2008) publizierte Struktur einer Alzheimer Amyloidfibrille hat eine Auflösung von weniger als zehn Angström. Damit ist es nun erstmals möglich, die Validität zahlreicher Modelle zur Entstehung und Wirkung von Amyloidfibrillen zu überprüfen. Erstaunlicherweise unterscheidet sich die gefundene Struktur von fast allen bisherigen Vorstellungen.

Amyloidfibrillen sind faserartige Verklumpungen von Eiweißen. Im Zuge des „normalen“ Alterungsprozesses treten sie im Körper eines jeden Menschen auf. Ihr gehäuftes Auftreten ist allerdings typisch für bestimmte Krankheiten wie Alzheimer oder Typ II Diabetes. Die genaue Bedeutung der Fibrillen für den Krankheitsprozess ist noch nicht abschließend geklärt, doch geht man davon aus, dass sie besonders wichtig sein könnten für die bei der Alzheimerschen Krankheit auftretenden Zerfallsprozesse im Gehirn. Ein wesentliches Problem dabei ist, dass man bislang nicht genau wusste, wie diese Fibrillen wirklich aussehen.

Marcus Fändrich und Carsten Sachse von der Max-Planck-Forschungsstelle für „Enzymologie der Proteinfaltung“ ist es in Zusammenarbeit mit Nikolaus Grigorieff von der Brandeis Universität in Waltham/USA. gelungen, die weltweit genaueste Struktur der Alzheimer-Amyloidfibrille vorzulegen. Die Struktur besitzt eine Auflösung von unter zehn Angström und wurde mittels Elektronenmikroskopie ermittelt. Eine Hauptschwierigkeit, die überwunden werden musste, bestand darin, dass die gängigen Verfahren zur Aufklärung der Struktur von Eiweißen bei Amyloidfibrillen aufgrund ihrer speziellen Eigenschaften nicht genutzt werden können. „Wir mussten also einen ganz anderen Weg beschreiten, um ans Ziel zu gelangen, nämlich die Strukturbestimmung aufgrund elektronenmikroskopischer Bilder“, erklärt Fändrich. Den Wissenschaftlern gelang es, die bestehenden Computerprogramme zur Strukturberechnung aus elektronenmikroskopischen Daten entscheidend zu verbessern und schließlich auf Amyloidfibrillen anzuwenden.

Erstaunlicher Weise zeigte sich, dass die tatsächlich gefundene Struktur von fast allen früheren Vorstellungen über ihren Aufbau abweicht. Zwar halten die Forscher noch keine atomare Auflösung in Händen (das muss in weiteren Arbeiten noch erreicht werden), aber den bisherigen Spekulationen über die mutmaßliche Struktur der Fibrille setzen die vorliegenden Strukturdaten doch ein Ende. Endlich ist es möglich, die Validität früherer Modelle direkt zu überprüfen. „Und dabei zeigte sich, dass praktisch keines der früheren Modelle mit unserer Struktur übereinstimmt“, sagt Fändrich. Die Zahl der Möglichkeiten ist nun entscheidend eingegrenzt.

Die genaue Kenntnis der Struktur von Amyloidfibrillen könnte potenziell neue Therapieansätze entstehen lassen, „da man dann wirklich weiß, wie der Gegner aussieht, den man zu bekämpfen hat“, so der Zellbiologe.

[MF/CB]

Originalveröffentlichung:

Carsten Sachse, Marcus Fändrich, and Nikolaus Grigorieff
Paired beta-sheet structure of an A beta(1-40) amyloid fibril revealed by electron microscopy

PNAS, 27. Mai 2008

Media Contact

Dr. Bernd Wirsing Max-Planck-Gesellschaft

Weitere Informationen:

http://www.mpg.de

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