Schlüsselprotein im Alterungsprozess

Degeneration des Herzmuskels bei Sirt7-Knockout-Mäusen: Im Fluoreszenzmikroskop wird in histologischen Präparaten die massive Einlagerung von Collagen III (grün) bei den Sirt7-Knockout-Mäusen (rechts) deutlich - ein Anzeichen für Fibrose. Herzmuskelzellen sind rot gefärbt, Zellkerne blau. Bild: MPI für Herz- und Lungenforschung<br><br>

Mit steigender Lebenserwartung in den Industriestaaten nimmt auch das Risiko für Alterskrankheiten zu. Die Frage, wie wir gesund Altern können, rückt daher in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Die molekularen Mechanismen der Alterung sind noch weitgehend unverstanden. Neben der zunehmenden Erlahmung der körpereigenen Reparaturmechanismen scheint eine verminderte Resistenz gegenüber zellulären Stressreizen ein wichtiger Grund für das fortschreitende Altern zu sein. Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim haben nun ein Protein identifiziert, das für die Regulation der zellulären Antwort auf Stress verantwortlich ist. (Circulation Research, online 31. Januar 2008)

Differenzierung, Teilung, Alterung und programmierter Zelltod (Apoptose) – alle diese Prozesse werden schon länger mit dem Altern eines Organismus in Zusammenhang gebracht. Eine bestimmte Proteinfamilie ist maßgeblich an der Kontrolle dieser zellulären Prozesse beteiligt: die Sirtuine. Interessanterweise geht bei einem Vertreter aus dieser Proteinfamilie, Sirt7, die Expression bei vielen Säugerarten mit zunehmendem Alter stark zurück. Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung haben daher untersucht, ob es möglicherweise einen Zusammenhang zwischen dem Vorkommen von Sirt7 und dem Fortschreiten des Alterungsprozesses gibt.

Für ihre Untersuchungen generierten die Forscher Knockout-Mäuse, bei denen das Gen für Sirt7ausgeschaltet war. Dieser Eingriff ging den Mäusen im wahrsten Sinne des Wortes zu Herzen: Im Vergleich zu ihren nicht manipulierten Artgenossen trat bei ihnen eine alterstypische Veränderung am Herz, die degenerative Herzhypertrophie, wesentlich früher auf. So zeigten die Tiere bereits im Alter von neun Monaten eine starke Vergrößerung der Herzwand, Anzeichen einer krankhaften Vermehrung des Bindegewebes (Fibrose) und eine Aktivierung von Markerproteinen, die ein molekulares Anzeichen für die fortschreitende Herzdegeneration sind. Zudem gingen deutlich mehr Zellen den programmierten Zelltod ein, und es trat eine chronische Entzündung des Herzmuskels auf.

Ein ähnliches Bild ergaben Untersuchungen an kultivierten, isolierten Herzmuskelzellen: Die Anzahl der Herzmuskelzellen, die spontan in den programmierten Zelltod eintraten, war bei den aus Knockout-Mäusen stammenden Zellen mehr als doppelt so hoch wie beim Wildtyp. Die Forscher konnten durch weitere Experimente ausschließen, dass der verstärkt einsetzende Zelltod nur die Folge der chronischen Entzündung des Herzmuskels war. „Er beruht tatsächlich auf autonomen Zellprozessen“, erklärt Eva Bober. Zusammen mit ihrem Team konnte die Nauheimer Forscherin zum großen Teil klären, auf welche Weise Sirt7 die Zellalterung reguliert: Sirt7 inaktiviert ein Apoptose-auslösendes Protein, das als P53 bezeichnet wird. Fehlt Sirt7 – was im Alter aufgrund der herunterregulierten Expression der Fall ist -, geht die P53-Regulation aus dem Lot. Und das führt zu der beobachteten Verstärkung der Apoptose, also des programmierten Zelltods.

Die Wissenschaftler fanden zudem Hinweise für einen Einfluss von Sirt7 auf wenigstens zwei Signalwege, die bei der Entstehung der Herzhypertrophie und der Kardiomyopathie (Erkrankungen des Herzmuskels) aktiv sind. „Sirt7 dürfte der Entwicklung einer degenerativen Herzhypertrophie entgegensteuern“, sagt Bober. Sie betont, dass man sich in der Studie zwar auf die Rolle von Sirt7 bei der Herzalterung konzentriert habe, „es ist aber wahrscheinlich, dass die verringerte Expression von Sirt7 mit zunehmendem Alter generell ein wichtiger Faktor für die abnehmende Widerstandsfähigkeit der Zellen gegenüber Stressreizen sein dürfte.“

Die Nauheimer hoffen daher, mit Sirt7 einen geeigneten Ansatzpunkt gefunden zu haben, um Alterungsprozesse möglicherweise aufzuhalten. Ihr nächstes Ziel ist es, Substanzen zu identifizieren, mit denen die Sirt7-Expression künstlich aufrecht erhalten werden kann.

[MH/CB]

Originalveröffentlichung:

Vakhrusheva, O., Smolka, C., Gajawada, P., Kostin, S., Boettger, T., Kubin, T., Braun, T., Bober, E.
Sirt7 increases stress resistance of cardiomyocytes and prevents apoptosis and inflammatory cardiomyopathie in mice

Circ Res. 2008;102:0-0 – DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.107.164558

Media Contact

Dr. Bernd Wirsing Max-Planck-Gesellschaft

Weitere Informationen:

http://www.mpg.de

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