Störungen der Zellkontakte verändern die Genexpression

Im gesunden Abschlussgewebe werden diese Kontakte durch Multiproteinkomplexe an der Zellmembran gebildet. Bislang ist wenig verstanden, welche Konsequenzen die Auflösung der Zellkontakte auf die betroffenen Zellen hat. Gefördert durch Mittel der Wilhelm Sander-Stiftung untersucht die Forschungsgruppe um Dr. Guido Posern am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried die verursachten Veränderungen in der Genexpression.

Das Abschlussgewebe auf Oberflächen und Aushöhlungen des menschlichen Körpers, wie z.B. der Haut, der Lunge und den inneren Organen, wird von sogenannten Epithelzellen gebildet. Diese sind untereinander über Multiproteinkomplexe verbunden. Erhöhte Wachstums- und Teilungsraten in Epithelzellen können zu primären Karzinomen führen.

Aber erst wenn sich die Zell-Zell-Verbindungen von Karzinomzellen lösen, können diese durch das Gewebe und die Blutbahn in andere Körperregionen gelangen: es bilden sich Metastasen. Um therapeutische Angriffspunkte für eine wirksame Bekämpfung der Metastasierung zu schaffen, ist das Verständnis der Vorgänge in der sich lösenden Epithelzelle essentiell. Dr. Guido Posern und seine Mitarbeiter haben jetzt neue Wege der Signalweiterleitung und die resultierende Aktivierung von zellulären Genen durch sich auflösende Zellkontakte nachgewiesen (Journal of Cell Science, im Druck).

Die Metastasierung kann durch verschiedene experimentelle Ansätze in epithelialen Zellkulturen simuliert werden. Öffnen sich die Zell-Zell-Kontakte, wird ein Signal zum Umschreiben genetischer Informationen in Proteine angeschaltet. Durch das Auflösen der Multiproteinkomplexe runden sich die Zellen ab; dabei reorganisiert sich das Zytoskelett, also die Fasern, die der Zelle Form und Struktur geben. Essentiell für die Signalweiterleitung ist eine Hauptkomponente des Zytoskeletts, das Actin. Durch die Zytoskelett-Reorganisation verändert sich das Actin und bewirkt die Freisetzung eines Koaktivator-Proteins, genannt MAL. Dieses gelangt in den Zellkern, wo es einen speziellen Transkriptionsfaktor bindet und aktiviert. Dadurch wird die Expression von mehreren Zielgenen eingeleitet. Etliche dieser Gene stehen im Verdacht, die Zellwanderung zu fördern und so zur Metastasierung beizutragen.

Die Forschungsgruppe versucht weiterhin herauszufinden, welchen Komponenten der membranständigen Multiproteinkomplexe genau an der Signalaktivierung beteiligt sind. Auch der Mechanismus der Aktin-Veränderungen wird untersucht. Ziel des Projektes ist es, durch detailliertes Verständnis der molekularen Vorgänge mögliche Angriffspunkte für die Entwicklung anti-metastatischer Therapeutika zu identifizieren. Zuvor gilt es jedoch, die zelluläre Funktion der veränderten Genexpression genau zu untersuchen, um später die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebenwirkungen zu reduzieren.

Kontakt:
Dr. Guido Posern, Max-Planck-Institut für Biochemie, Am Klopferspitz 18, 82152 Martinsried; Tel.: +49-(0)89-8578-2877; Fax: +49-(0)89-8578-2454; e-mail: posern@biochem.mpg.de
homepage: http://www.biochem.mpg.de/en/research/rd/ullrich/junior_groups/
guido_posern/index.html
Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert die Fortsetzung dieses Forschungsprojekt mit weiteren 90.000 €, nachdem bislang bereits über 70.000 € Fördermittel geflossen sind. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 160 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

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