Neuer Entstehungsmechanismus der Glasknochenkrankheit entdeckt: Mutation treibt knochenbildende Zellen in den Selbstmord

Verursacht wird die Glasknochenkrankheit, wie die seltene Erbkrankheit umgangssprachlich genannt wird, durch verschiedene Gendefekte, die die Synthese von Kollagen behindern. Die Folgen sind eine reduzierte Knochendichte, extrem brüchige Knochen und oft auch eine verringerte Lebenserwartung.

Wissenschaftler des GSF – Forschungszentrums für Umwelt und Gesundheit deckten nun einen bisher völlig unbekannten Krankheitsmechanismus auf: Fehlerhaft gefaltete Prokollagene versetzen knochenbildende Zellen in solchen Stress, dass sie in den programmierten Zelltod getrieben werden, die Apoptose.

„Wir konnten durch chemisch ausgelöste Mutationen eine Mauslinie erzeugen, deren Kollagensynthese durch einen Defekt im Gen für das Prokollagen proa1(I) gestört ist“, erzählt Prof. Martin Hrabé de Angelis, der Leiter des GSF-Instituts für Experimentelle Genetik. Kollagen ist das häufigste Strukturprotein des Bindegewebes und das wichtigste Baumaterial der Knochen – bei der Maus ebenso wie beim Menschen. Normalerweise winden sich in der Zelle drei proa1(I)-Ketten umeinander und bilden so einen Dreifachstrang, der an die Zelloberfläche transportiert wird. „Durch die Mutation ist die Proteinfaltung so gestört, dass sich dieser Dreifachstrang nicht bilden kann, und das Kollagen bleibt quasi in der Zelle stecken“, erklärt Hrabé de Angelis.

Zur Überraschung der Wissenschaftler wirkte sich dieser Defekt nicht nur direkt negativ auf die Knochenbildung aus, weil weniger funktionsfähiges Kollagen gebildet wird, sondern es wird noch ein anderer Mechanismus ausgelöst: Die missgefalteten Proteine reichern sich im endoplasmatischen Reticulum (ER) der Zelle an und setzen dort eine hoch komplexe zelluläre Stressreaktion in Gang, die sogenannte „unfolded protein response“ (UPR). Durch die UPR werden Enzyme aktiviert, die den programmierten Zelltod der knochenbildenden Zellen (Osteoblasten) verursachen – was brüchige Knochen zur Folge hat. Die Wissenschaftler schätzen, dass dieser Prozess zu etwa 30 Prozent an der Glasknochenkrankheit beteiligt ist.

„Diese Ergebnisse sind hochinteressant, weil sie ein völlig neues Fenster für Therapien öffnen“, betont Hrabé de Angelis, „man könnte sich für die Zukunft beispielsweise vorstellen, anti-apoptotische Stoffe zu entwickeln und einzusetzen“. Zudem ist die neu gewonnene systemische Einsicht wichtig, um die Krankheit besser zu verstehen, denn Osteogenesis imperfecta ist keine reine Knochenkrankheit: bei den Mausmutanten sind auch Lunge, Herz und Stoffwechsel betroffen. Um diese Aspekte näher zu untersuchen, sind weitere Studien geplant.

Veröffentlichung:

ER stress-mediated apoptosis in a new mouse model of osteogenesis imperfecta;
Thomas S. Lisse, Frank Thiele, Helmut Fuchs, Wolfgang Hans, Gerhard K. H. Przemeck, Koichiro Abe, Birgit Rathkolb, Leticia Quintanilla-Martinez, Gabriele Hoelzlwimmer, Miep Helfrich, Eckhard Wolf, Stuart Ralston, Martin Hrabé de Angelis; PLoS Genetics, e7.eor doi:10.1371/journal.pgen.0040007.eor

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