Antizym steuert Polyamin-Synthese

Polyamine sind essentielle Stoffe für alle lebenden Organismen. Sie spielen auch eine wichtige Rolle bei Krebs und beim Altern. Doch bisher war noch nicht klar, wie ihre Produktion, die so genannte Biosynthese, in der Zelle kontrolliert wird.

Kölner Genetiker unter der Leitung von Professor Jürgen Dohmen vom Institut für Genetik haben nun einen neuartigen selbstregulierenden Mechanismus bei der Biosynthese von Polyaminen gefunden. Ein Antizym-Protein bildet schon während des Stadiums seiner Synthese den Sensor, der feststellt, ob ausreichend Polyamine vorhanden sind oder nicht. Gleichzeitig reguliert das Antizym entsprechend seine eigene Translation, seine Synthese durch Übersetzung aus dem genetischen Code.

Noch während seiner eigenen Herstellung spielt das Antizym so die Rolle des Sensors, der darüber entscheidet, ob es weiterproduziert wird oder nicht. Diese Methode der Selbstregulierung ist außergewöhnlich. „Dass die Antizyme direkt als Sensor auftreten und dann gleich auch die eigene Translation regulieren, ist das Neue dabei“, so Jürgen Dohmen. Die Genetiker vermuten, dass dieses System auch in anderen Fällen der Regulation von Biosyntheseprozessen vorkommt.

Die Identifizierung des Antizymproteins als den relevanten Polyaminsensor eröffnet neue Perspektiven zur Entwicklung von Substanzen mit deren Hilfe die Synthese vom Antizym hochreguliert und so der oft bei Krebszellen beobachteten hohen Polyaminsynthese entgegengewirkt werden könnte. Die Studie der Kölner Wissenschaftler ist ein Beitrag aus der Grundlagenforschung und wurde in der Ausgabe von „Nature“ vom 22. September 2011 veröffentlicht.

Polyamine (z.B. Spermidin und Spermin) sind mehrfach positiv geladene zelluläre Substanzen, so genannte Polykationen. Eine ihrer wichtigsten Funktionen ist die Neutralisation der negativen Ladungen in der Erbsubstanz, der DNS. Die Herstellung der Polyamine wird je nach Teilungsaktivität der Zellen genau der Nachfrage angepasst. Ein wichtiger Mitspieler in der Synthese der Polyamine ist das Protein Ornithin Decarboxylase (ODC). Die Regulation dieses Enzyms funktioniert über einen Gegenspieler: das Ornithin Decarboxylase-Antizym. Es bindet an die Ornithin Decarboxylase und führt dazu, dass sie abgebaut wird. Dadurch regelt dieses Antizym die Entstehung von Polyaminen.

Die Genetiker gingen der Frage nach, wie die Entstehung des Antizyms reguliert wird. Bekannt war, dass die Kontrolle der Synthese des Proteins sehr ungewöhnlich ist. Das Gen für dieses Antizym enthält in der Mitte der kodierenden Sequenz ein so genanntes Stopcodon – eine Bremse mitten im Code. Wenn das Ribosom, die Proteinfabrik der Zelle, beim Lesen der Boten-RNS (vom Gen abgeleitete Kopie) am Stopcodon anlangt, wird der gesamte Produktionsvorgang des Proteins, die so genannte Translation, normalerweise abgebrochen. Um das komplette Antizym zu synthetisieren, muss das Ribosom, das die Translation durchführt, über das Stopcodon weiterhüpfen, um das Protein komplett zu synthetisieren. Dieser Vorgang wird ribosomaler Leserastersprung genannt und ist vergleichsweise selten. Bekannt war, dass die Synthese des vollständigen Antizyms durch hohe Polyamin-Konzentrationen stimuliert wird. Das Antizym reguliert wiederum die Produktion von ODC runter. Die Synthese von Polyaminen wird gehemmt. Diese Rückkopplung führt zu einer ausgeglichenen Konzentration von Polyaminen in der Zelle. Vollkommen unklar war bisher, wie die Polyamine die Translation der durch das Stopcodon unterbrochenen Boten-RNS beeinflussen.

Die Genetiker fanden heraus, dass der eigentliche Sensor das entstehende Antizym-Protein selber ist. Während es translatiert wird, nimmt es verschiedene Konfirmationen ein, wobei die durch den Leserastersprung verursachte Pause eine wichtige Rolle spielt. Die bei geringer Polyamin-Konzentration vorliegende Konformation führt dazu, dass Ribosomen auf der Boten-RNS stehen bleiben. Bei einer hohen Konzentration binden die Polyamine an das entstehende Antizym-Protein und heben diese Blockade auf. So kann es zur vollständigen Synthese des Antizyms kommen, das wiederum die Polyaminsynthese hemmt: Ab einer gewissen Konzentration sorgen die Polyamine dadurch für eine eigene „Geburtenregulierung“.

Bei Rückfragen: Professor Dr. Jürgen Dohmen, 470- 4862, j.dohmen@uni-koeln.de

Verantwortlich: Dr. Patrick Honecker MBA – patrick.honecker@uni-koeln.de

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Gabriele Rutzen idw

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