Hemmstoff der Lipidkinase PI3KC2α

Visualisierung
Barth van Rossum, FMP

… als potenzielles neues Therapeutikum zur Behandlung von Thrombose identifiziert.

Die Lipidkinase PI3KC2α ist ein potenzielles pharmakologisches Ziel für die Behandlung von Thrombose und möglicherweise auch von Krebs. Forscher des Leibniz-Forschungsinstituts für Molekulare Pharmakologie (FMP) haben nun einen potenten Hemmstoff für ihre Aktivität identifiziert, der als Leitstruktur für die weitere Arzneimittelentwicklung dient.

Thrombosen wie Venenthrombosen und Lungenembolien, die jährlich bei etwa 1 von 1.000 Erwachsenen auftreten, sind eine große Gefahr für die menschliche Gesundheit, insbesondere im Alter. Um der Blutgerinnung entgegenzuwirken, nehmen Patient:innen blutverdünnende Medikamente ein, die jedoch schwere Nebenwirkungen wie Blutungen (Hämorrhagie) verursachen können.

Es ist bekannt, dass die Lipidkinase PI3KC2α die Blutgerinnung maßgeblich beeinflusst, da sie die Funktion der Blutplättchen reguliert, die für die Auslösung der Blutgerinnung von zentraler Bedeutung sind, z.B. als Antwort auf einen Anstieg des Blutdrucks oder Atherosklerose . PI3KC2α ist daher ein geeignetes Ziel für die Entwicklung neuer antithrombotischer Arzneimittel. Bisher wurde jedoch noch kein spezifischer Hemmstoff von PI3KC2α beschrieben.

Dr. Wen-Ting Lo aus der Arbeitsgruppe von Prof. Volker Haucke hat nun in enger Zusammenarbeit mit dem Medizinalchemiker Dr. Marc Nazaré und seinem Team, Forschern aus Toulouse und der Screening Unit des FMP (unter Leitung von Dr. Jens Peter von Kries) die ersten PI3KC2α-Inhibitoren entwickelt und charakterisiert. Als Ergebnis umfangreicher chemischer Optimierungsstudien gelang es den Forschern, die Wirksamkeit der Inhibitoren über das gesamte Kinom, insbesondere gegenüber allen anderen Lipidkinasen zu optimieren. Eine dieser Verbindungen mit der Bezeichnung PITCOIN3 zeigt eine besonders markante Selektivität für PI3KC2α und beeinträchtigt nachweislich den Umbau der Thrombozytenmembran und die Thrombusbildung.

„Diese bahnbrechende Entwicklung war nur aufgrund unserer früheren Strukturstudien zu PI3KC2α möglich“, kommentiert Dr. Lo, der Erstautor der gerade in Nature Chemical Biology veröffentlichten Studie. Dr. Nazaré fügt hinzu, dass der unerwartete nicht-klassische Bindungsmodus der PITCOIN-Inhibitoren ein vielversprechendes neues Konzept für die Entwicklung verwandter Wirkstoffkandidaten aufzeigt. Die PITCOINs könnten auch wichtige Werkzeuge sein, die anderen Forschern helfen, unbekannte Funktionen von PI3KC2α zu untersuchen und aufzudecken.
„Die antithrombotische Wirkung der PITCOIN-Inhibitoren wirkt der Thrombose über Effekte auf die interne Membranstruktur der Thrombozyten entgegen und nicht durch die Blockierung ihrer Aktivierung, wodurch sich ein verbessertes therapeutisches Fenster öffnet“, betont Prof. Haucke.

Die vorgestellten Ergebnisse könnten neue Möglichkeiten für die Behandlung von Thrombose und Krebs eröffnen, was durch die Eigenschaft von PITCOINs, die Migration von Brustkrebszellen in vitro zu beeinträchtigen, belegt wird.

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Professor Dr. Volker Haucke
Direktor am Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
Professor für Molekulare Pharmakologie an der Freien Universität Berlin
Mitglied des Exzellenzclusters NeuroCure
Robert-Rössle-Str.10
13125 Berlin, Campus Berlin-Buch
E-Mail: haucke@fmp-berlin.de
www.leibniz-fmp.de/haucke

Dr. Marc Nazaré
Leiter der Arbeitsgruppe Medizinische Chemie
Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)Robert-Rössle-Str.10
13125 Berlin, Campus Berlin-Buch
E-Mail: nazare@fmp-berlin.de
www.leibniz-fmp.de/nazare

Originalpublikation:

Lo, W.T., Belabed, H., Kücükdisli, M., Metag, J., Roske, Y., Prokofeva, P., Ohashi, Y., Horatschek, A., Cirillo, D., Krauss, M., Schmied, C., Neuenschwander, M., von Kries, J., Médard, G., Kuster, B., Perisic, O., Williams, R.L., Daumke, O., Payrastre, B., Severin, S., Nazaré, M.*, Haucke, V.* (2022) Development of selective inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase C2α. Nat Chem Biol, advance online publication 15 September

http://www.fmp-berlin.de/

Media Contact

Silke Oßwald Presse- und Öffentlichkeitsarbeit
Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie

Der innovations-report bietet im Bereich der "Life Sciences" Berichte und Artikel über Anwendungen und wissenschaftliche Erkenntnisse der modernen Biologie, der Chemie und der Humanmedizin.

Unter anderem finden Sie Wissenswertes aus den Teilbereichen: Bakteriologie, Biochemie, Bionik, Bioinformatik, Biophysik, Biotechnologie, Genetik, Geobotanik, Humanbiologie, Meeresbiologie, Mikrobiologie, Molekularbiologie, Zellbiologie, Zoologie, Bioanorganische Chemie, Mikrochemie und Umweltchemie.

Zurück zur Startseite

Kommentare (0)

Schreiben Sie einen Kommentar

Neueste Beiträge

KI-basierte Software in der Mammographie

Eine neue Software unterstützt Medizinerinnen und Mediziner, Brustkrebs im frühen Stadium zu entdecken. // Die KI-basierte Mammographie steht allen Patientinnen zur Verfügung und erhöht ihre Überlebenschance. Am Universitätsklinikum Carl Gustav…

Mit integriertem Licht zu den Computern der Zukunft

Während Computerchips Jahr für Jahr kleiner und schneller werden, bleibt bisher eine Herausforderung ungelöst: Das Zusammenbringen von Elektronik und Photonik auf einem einzigen Chip. Zwar gibt es Bauteile wie MikroLEDs…

Antibiotika: Gleicher Angriffspunkt – unterschiedliche Wirkung

Neue antimikrobielle Strategien sind dringend erforderlich, um Krankheitserreger einzudämmen. Das gilt insbesondere für Gram-negative Bakterien, die durch eine dicke zweite Membran vor dem Angriff von Antibiotika geschützt sind. Mikrobiologinnen und…

Partner & Förderer