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Mukoviszidose: Möglicher Ansatzpunkt für neue Wirkstoffe

05.07.2010
Eine aktuelle Studie gibt der Mukoviszidose-Forschung neue Impulse. Ursache der Erkrankung ist eine Genmutation, durch die bestimmte Eiweißbausteine auf der Zelloberfläche nicht mehr richtig arbeiten.

Die körpereigene Qualitätskontrolle zerstört diese Bausteine daher – leider voreilig: Die Restaktivität der Eiweißpartikel würde nämlich reichen, um die Symptome der schweren Stoffwechselstörung deutlich zu mildern. Kanadische Forscher haben nun zusammen mit Kollegen der Universität Bonn herausgefunden, wie die Zelle die fehlerhaften Bausteine zerstört. Die Studie erscheint in der kommenden Ausgabe der Zeitschrift Science, ist aber bereits online abrufbar (doi: 10.1126/science.1191542).

Der Name Mukoviszidose hat lateinische Wurzeln und bedeutet soviel wie „zäher Schleim“. Damit trifft die Bezeichnung genau ins Schwarze: Durch eine Genmutation sind bei den Betroffenen bestimmte Ionenkanäle auf der Zelloberfläche verändert. Diese Kanäle schleusen normalerweise Clorid-Ionen nach außen. Chlorid wirkt osmotisch: Es bewirkt, dass Wasser aus den Zellen in die Umgebung austritt. Dieser Effekt hält beispielsweise den schützenden Sekretfilm in der Lunge dünnflüssig: Die Flimmerhärchen in den Bronchien können den Schleim mit den darauf sitzenden Fremdstoffen und Bakterien problemlos abtransportieren. Ohne Chlorid kommt dieser Transport nahezu zum Erliegen. Chronische Infekte und schwere Lungenentzündungen sind die Folge.

Qualitätskontrolle verschärft das Problem

Paradoxerweise verschärft die zelleigene Qualitätskontrolle das Krankheitsbild bei Mukoviszidose noch zusätzlich: Die fehlerhaften Kanäle wären nämlich sehr wohl noch in der Lage, Chlorid zu transportieren – wenn auch schlechter als normal. Das Problem ist nur: Der Körper lässt sie nicht. „In der Regel sortiert die Zelle die defekten Kanäle direkt nach der Produktion aus“, erklärt Professor Dr. Jörg Höhfeld vom Institut für Zellbiologie. „Das heißt, sie gelangen nicht einmal zu ihrem Arbeitsplatz in die Zellmembran, die die Zelle umgibt.“

Seit einiger Zeit versuchen verschiedene Forschergruppen daher, die Qualitätskontrolle zu unterbinden. Ihre Idee: Die Chloridkanäle sollten so in die Membran gelangen und dort mit ihrer Restaktivität dafür sorgen, den zähen Schleim zu verflüssigen. Leider verfährt der Körper aber wie so oft nach dem Motto „doppelt genäht hält besser“: Wenn man die Überwachung der frisch produzierten Kanäle abschaltet, gelangen diese zwar in die Membran. Dort werden sie dann aber durch einen zweiten Kontrollmechanismus entdeckt, wieder in die Zelle verfrachtet und zerstört.

Höhfeld hat zusammen mit seinen Kollegen von der kanadischen McGill-Universität aufgeklärt, wie dieser zweite Kontrollschritt funktioniert. „Die Überprüfung der Chloridkanäle in der Membran ist Teamsache“, fasst er die Ergebnisse zusammen. „Es müssen viele verschiedene Komponenten zusammen arbeiten, um die fehlerhaften Kanäle zu identifizieren, mit dem Aufkleber ‚defekt’ zu versehen, in die Zelle zurückzubefördern und dort zu zerstören.“

Zwei auf einen Streich

Die gute Nachricht: Einer der Teamplayer arbeitet bei beiden Qualitätskontrollen mit – also sowohl in der Membran als auch bereits direkt nach der Produktion der Kanäle. Die Forscher suchen nun nach Wegen, diese Komponente zu hemmen und damit beide Überprüfungs-Mechanismen auf einen Streich auszuschalten. Denn dann hätten die fehlerhaften Chloridkanäle wohl endgültig freie Bahn. „Bis dahin ist es aber noch ein weiter Weg“, betont Jörg Höhfeld.

Mukoviszidose ist eine der häufigsten angeborenen Stoffwechsel-Erkrankungen. In Deutschland sind etwa 8.000 Menschen betroffen; ihre Lebenserwartung ist deutlich reduziert. Die Krankheit ist trotz immer besserer Behandlungsmethoden bislang unheilbar.

Peripheral Protein Quality Control Removes Unfolded CFTR from the Plasma Membrane. Tsukasa Okiyoneda, Hervé Barrière, Miklós Bagdány, Wael M. Rabeh, Kai Du, Jörg Höhfeld, Jason C. Young, Gergely L. Lukacs. Science, Juli 2010

Kontakt:
Prof. Dr. Jörg Höhfeld
Institut für Zellbiologie der Universität Bonn
Telefon: 0228/73-5308
E-Mail: hoehfeld@uni-bonn.de

Frank Luerweg | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-bonn.de

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