Krebszellen mit langem Atem – Dem Ursprung von Hirntumoren bei Kindern auf der Spur

Die Geschwulste wachsen sehr schnell, und fast die Hälfte der Patienten erliegt langfristig dem Leiden. Die Prozesse, die zur Entstehung der Tumore führen, waren bislang nicht im Detail bekannt. Dem LMU-Mediziner Dr. Ulrich Schüller ist nun in Zusammenarbeit mit internationalen Wissenschaftlerteams gelungen, in zwei Studien molekulare Mechanismen aufzudecken, die zur Entwicklung der Kleinhirntumoren führen.

Wie in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift „Cancer Cell“ berichtet, lösten die Forscher in Zellverbänden im Gehirn von Mäusen genetische Veränderungen aus, um das Wachstum von Tumoren zu provozieren. Dabei zeigte sich, dass nur aus einem Zelltyp Medulloblastome entstanden, den sogenannten Körnerzellen – und nur, wenn diese bereits voll entwickelt waren. „Derzeit werden Medulloblastome mit unspezifischen Methoden behandelt“, so Schüller. „Unsere Ergebnisse könnten dazu beitragen, gezielte Therapien zu entwickeln und so die Behandlung von Kleinhirntumoren bei Kindern zu verbessern.“

Wenn Kinder an Krebs erkranken, handelt es sich bei rund jedem fünftem Tumor um einen Gehirntumor – und davon wiederum ist jeder fünfte ein Medulloblastom. Diese häufige Geschwulst tritt vor allem bei Kindern unter zehn Jahren auf und ist auch bei Erwachsenen zu finden – dort allerdings äußerst selten. Bislang können Medulloblastome nur mit den Standardwerkzeugen der Krebsmedizin behandelt werden, also Operation, Bestrahlung und Chemotherapie.

Dabei sind chirurgische Eingriffe – wie alle Operationen am Gehirn – besonders heikel, weil die Geschwulst kaum vollständig entfernt werden kann, ohne gesundes Gewebe zu betreffen. Weil diese Kleinhirntumoren leicht im Gehirn und auch im Rückenmarkskanal streuen, kommt es in vielen Fällen aber zur Metastasierung, also der Entstehung von Tochtergeschwulsten, und nicht selten zu einer Rückkehr des Ursprungstumors – oft auch nach dem erfolgreichen Abschluss der Behandlung.

Deshalb hoffen Patienten und Ärzte auf gezieltere Therapien, die einen besseren Behandlungserfolg versprechen. „Dazu muss man aber immer erst die Grundlagen der Tumorentstehung verstehen“, so Schüller. „Wenn man auf molekularer Ebene weiß, wie ein Tumor entsteht, kann man auch spezifische Therapien entwickeln, die tatsächlich die Ursache des Leidens behandeln.“ Weil bislang noch nicht bekannt war, aus welchem Zelltyp und in welchem Entwicklungsstadium Medulloblastome entstehen, erzeugten die Forscher gezielt genetische Veränderungen in verschiedenen Zellpopulationen im Gehirn von Mäusen.

Durch dieses „konditionelle Knock-Out-Verfahren“ entstanden Veränderungen im sogenannten Sonic-Hedgehog-Signalweg. Über diese molekulare Signalkaskade werden verschiedene Prozesse bei der Entwicklung von Nervenzellen kontrolliert. „Im Normalfall sorgt der Signalweg für ein Gleichgewicht von Wachstum und Ausreifung von Zellen“, sagt Schüller. „Wird er jedoch gestört, führt dies zu einer unbegrenzten Wucherung der Zellen – und damit zur Entstehung von Krebs.“

In einem weiteren Schritt untersuchte das Forscherteam die Auswirkungen der Mutationen auf Nervenzellen in verschiedenen Entwicklungsstadien. Dabei besitzen multipotente Vorläuferzellen – fast wie Stammzellen – die Fähigkeit, sich in zahlreiche Zellarten zu entwickeln, während „festgelegte“ Vorläuferzellen nur noch zu einem bestimmten Zelltyp werden können. „Alle unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass sich Medulloblastome nur aus Körnerzellen und deren Vorläufern entwickeln können“, so Schüller. „Andere Zellen, etwa die großen Purkinje-Zellen des Kleinhirns, werden dagegen nicht tumorös. Ihnen machen diese Mutationen offensichtlich nichts aus.“

Noch ein weiteres eindeutiges Ergebnis konnten die Forscher verzeichnen: Die genetischen Veränderungen lösten nur eine spezifische Art von Tumor aus: das Medulloblastom. Andere Hirntumoren, etwa Astrozytome oder Oligodendrogliome, entstanden dagegen nicht, obwohl die genetisch attackierten multipotenten Vorläufer sich auch zu Astrozyten oder Oligodendrozyten entwickeln können.

Besonders überraschend war, dass auch Mutationen in sehr frühen, unreifen Zellen entsprechende Veränderungen auslösten – die aber erst dann zu Tumoren entarteten, wenn sie die Prägung einer Körnerzelle erhalten hatten. Überrascht waren die Forscher weiter davon, dass die Medulloblastome sowohl morphologisch als auch molekularbiologisch vollkommen gleich aussahen, und zwar unabhängig davon, in welchem Entwicklungsstadium sie ausgelöst wurden.

Die Forscher konnten noch einen weiteren Faktor bei der Entstehung der Medulloblastome identifizieren: Das Olig2-Protein wurde bisher nur mit der Ausbildung von Gliazellen im Gehirn – sie fungieren in erster Linie als Stütze der Neuronen – in Verbindung gebracht. „Wir haben Olig2 aber auch in Vorläufern der Körnerzellen des Kleinhirns und in Tumorzellen gefunden“, berichtet der Neuropathologe Schüller. „Das Protein beeinflusst also auch die Entstehung und Vermehrung von Krebszellen – was einmal mehr deutlich macht, wie sehr sich normale und bösartige Entwicklungsprozesse ähneln. Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse zu einer gezielten Therapie des Medulloblastoms beitragen werden. Dafür aber sind zunächst weiterführende Forschungsarbeiten nötig, die wir bereits in Planung haben.“

Die Studien wurden unter anderem von der Deutschen Krebshilfe gefördert, mit deren Hilfe Schüller in München eine von zwei Max-Eder-Nachwuchsgruppen an der LMU etabliert hat.

Publikationen:
„Acquisition of granule neuron precursor identity is a critical determinant of progenitor cell competence to form Hedgehog-induced medulloblastoma“
Ulrich Schüller, Vivi M. Heine, Junhao Mao, Alvin T. Kho, Allison K. Dillon, Young-Goo Han, Emmanuelle Huillard3, Tao Sun, Azra H. Ligon, Ying Qian, Qiufu Ma, Arturo Alvarez-Buylla, Andrew P. McMahon, David H. Rowitch and Keith L. Ligon
Cancer Cell, Vol 14, 123-134, 12 August 2008
„Medulloblastoma can be Initiated in Lineage-Restricted Progenitors or Stem Cells“
Zeng-Jie Yang, Tammy Ellis, Shirley L. Markant, Tracy-Ann Read, Jessica D. Kessler,
Melissa Bourboulas, Ulrich Schüller, Robert Machold, Gord Fishell, David H. Rowitch, Brandon J. Wainwright and Robert J. Wechsler-Reya

Cancer Cell, Vol 14, 135-145, 12 August 2008

Ansprechpartner:
Dr. Ulrich Schüller
Zentrum für Neuropathologie der LMU
Tel.: 089 / 2180 – 78114
E-Mail: ulrich.schueller@lmu.de