Mit Computermodellen effektivere Therapien vorhersagen

In den meisten Tumoren ist die Kommunikation zwischen den einzelnen Zellen gestört und die Zellen empfangen permanent Wachstums- und Überlebenssignale. In der modernen Tumortherapie kommen daher vermehrt Medikamente zum Einsatz, die gezielt diejenigen Moleküle abschalten, die die fehlerhaften Signale vermitteln.

Bislang ist es jedoch schwierig, den Erfolg einer solchen Therapie vorherzusagen, da die Signalmoleküle in ein sehr komplexes zelluläres Netzwerk eingebunden sind, das zudem bei jedem Patienten unterschiedlich reagiert, abhängig davon, welche Mutationen der Tumor trägt.

Die Forschungsgruppe um Prof. Nils Blüthgen, Institut für Pathologie der Charité, hat nun untersucht, wie sich die Verschaltung eines solchen zellulären Netzwerkes auf die Wirksamkeit einer Therapie auswirkt. Dazu haben die Wissenschaftler Computermodelle erstellt, die die Netzwerke verschiedener Darmkrebszellen simulierten. Die Modelle wurden an quantitative Daten aus Zellkulturexperimenten angepasst. In der Analyse ihrer Computersimulationen stellten die Wissenschaftler fest, dass die zellulären Tumor-Netzwerke starke Rückkopplungseigenschaften aufwiesen. Dies hat zur Folge, dass die Ausschaltung eines bestimmten Signalmoleküls einen Rezeptor aktiviert, der dann wiederum Signalwege anschaltet, die das Überleben der Tumorzelle begünstigen.
In einem weiteren Schritt hat das Computermodell eine Kombinationstherapie mit zwei Medikamenten vorhergesagt, die eine Aktivierung von Überlebenssignalen unterbindet, und dadurch die Therapie wirksamer machen sollte. Diese Vorhersagen haben die Wissenschaftler an verschiedenen Zellmodellen getestet. „Das Erstaunliche ist, dass die Kombination zweier Therapien bei sehr vielen verschiedenen Mutationen wirkt, unter anderem bei einer Mutation im Onkogen KRAS. Dies ist ein Gen, welches von zentraler Bedeutung für die Regulation von Wachstums- und Differenzierungsprozessen ist, und bei dem bislang keine zielgerichtete Therapie möglich war“, sagt Nils Blüthgen. „Es ist jedoch noch zu früh zu sagen, ob sich dieses im Zellkulturmodell gefundene Verhalten auf Patienten übertragen lässt. Dafür sind weitere Untersuchungen nötig.“

Der Ansatz der Wissenschaftler, Computermodelle mit quantitativen Daten zu verbinden, um so das Verhalten von Netzwerken zu simulieren, nennt sich Systembiologie. Er gilt als erfolgsversprechend, um Therapien und Diagnostik für komplexe Erkrankungen zu untersuchen. „Gerade wenn wir die Wirkung von Hemmstoffen in komplexen Netzwerken untersuchen, ist es ohne Computermodelle kaum möglich, die Antwort des Netzwerks vorherzusagen“, erläutert Blüthgen.

*Klinger, B., Sieber, A., Fritsche-Guenther, R., Witzel, F., Berry, L., Schumacher, D., Yan, Y., Durek, P., Merchant, M., Schäfer, R., Sers, C. and Blüthgen, N. Network quantification of EGFR signaling unveils potential for targeted combination therapy. Molecular Systems Biology, 9: 673, 2013.

Kontakt:
Prof. Nils Blüthgen
Institut für Pathologie
Campus Charité Mitte
t: +49 30 2093 8924
nils.bluethgen@charite.de