Neues Paradigma der Prävention von Gebärmutterhalskrebs

Impfstoffe könnten bald weltweit die Entstehung von mindestens 70% aller Zervixkarzinome verhindern. Für die Entstehung der meisten Zervixkarzinome sind persistierende Infektionen mit onkogenen humanen Papillomviren (HPV) verantwortlich. Bei 70% aller Zervixkarzinome können HPV 16 und 18 nachgewiesen werden. Studien deuten darauf hin, dass der HPV-16/18-Impfstoff von GlaxoSmithKline auch vor Infektionen gegen die verwandten HPV 31, 45 und 52 schützen kann. Sollte sich dies bestätigen, könnten damit bis zu 83% aller Zervixkarzinome verhindert werden. Dies wurde unter anderem auf der Konferenz „The Value of Vaccines“ am 1. und 2. Dezember in Prag, Tschechien vorgestellt.

Das Zervixkarzinom ist die schwerwiegendste Manifestation einer genitalen Infektion mit onkogenen humanen Papillomviren (HPV) und weltweit einer der häufigsten Gründe für die Krebsmortalität bei Frauen. Global treten jährlich schätzungsweise 470.000 neue Fälle auf und 230.000 Frauen sterben daran. Etwa 80% der Fälle treten in Entwicklungsländern auf und führen dort zu einer stärkeren Reduktion der Lebenserwartung von Frauen als AIDS oder Tuberkulose. Zusätzlich zum Krebsrisiko führen HPV-Infektionen aber auch zu psychosozialen Belastungen der Betroffenen.

Hohe Prävalenz bei jungen Frauen

Mehr als 100 HPV-Typen können die Haut und die Mukosa befallen. Eine persistierende HPV-Infektion mit einem onkogenen Typ ist eine zwingende Voraussetzung für die Entstehung eines Zervixkarzinoms. 15 HPV-Typen werden mit der Entstehung des Zervixkarzinoms in Verbindung gebracht, wobei die onkogenen Typen HPV 16, 18, 31 und 45 am häufigsten gefunden werden, erklärte Prof. Lutz Gissmann vom DKFZ in Heidelberg. Die Typen HPV 16 und 18 verursachen allein 70% der Zervixkarzinome. Die Prävalenz von HPV-Infektionen ist bei Frauen im Alter zwischen 20 und 30 Jahren am höchsten. Ein Infektionsrisiko scheint jedoch unabhängig vom Alter zu bestehen. Daher empfiehlt Dr. Xavier Bosch vom katalanischen Institut für Onkologie eine möglichst frühe prophylaktische Impfung vor dem oder zum Zeitpunkt der ersten sexuellen Aktivitäten. „Das zukünftige Paradigma der Prävention von Zervixkarzinomen beinhaltet die HPV-Impfung von Jugendlichen, gefolgt von HPV-Tests und zytologischen Untersuchungen“, sagt Bosch voraus. Darüber hinaus können aber alle Frauen von einer Impfung profitieren, so Prof. Lutz Gissmann.

Meist sind HPV-Infektionen nur vorübergehend, induzieren lediglich benigne Läsionen oder bleiben klinisch unauffällig. Bei einigen Frauen werden Infektionen mit onkogenen HPV-Typen persistent. Über definierte Vorstadien der zervikalen intraepithelialen Neoplasie (CIN) entwickelt sich bei ca. 1% der ursprünglich Infizierten ein Zervixkarzinom, das etwa 10 – 30 Jahre nach der Infektion auftreten kann.

Verstärkte Immunantwort

Der von GlaxoSmithKline entwickelte HPV-16/18-Impfstoff besteht aus virusähnlichen Partikeln (VLPs) und enthält lediglich das rekombinant hergestellte Kapsidprotein L1, aber keine onkogenen Proteine wie die HP-Viren. Er ist laut Prof. Diane Harper von der Dartmouth Medical School in Hanover, New Hampshire, USA geeignet, Schutz gegen HPV-Infektionen zu gewähren. Die Partikel bestehen aus nicht-infektiösen Proteinen von hoher Reinheit. Der Impfstoff enthält das neue Adjuvans AS04 (500 µg Aluminiumhydroxid plus 50 µg 3-deacyliertes Monophosphoryllipid A) zur Verstärkung der Immunantwort. Im Vergleich zu den herkömmlichen Adjuvantien weist dies besonders gute immunologische Eigenschaften auf.

Anhaltend hohe Antikörpertiter

Wie Harper berichtete, wurde die Vakzine Cervarix™ in einer randomisierten, kontrollierten Studie der Phase IIb mit 1.113 Frauen aus Brasilien, Kanada und den USA im Alter zwischen 15 und 25 Jahren untersucht, die bisher keine Zervixläsionen aufwiesen und zuvor nicht mehr als sechs sexuelle Partner gehabt hatten. Die Frauen erhielten innerhalb von sechs Monaten drei intramuskuläre Injektionen. Die Nachbeobachtungszeit betrug bis zu 27 Monate. Der HPV-Impfstoff erwies sich als gut verträglich. Die Nebenwirkungsrate lag bis auf die der Lokalreaktionen nicht signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Die Vakzine zeigte sich als hoch wirksam gegenüber HPV 16 und 18 bedingten Veränderungen.

Sie bot über 90% Protektion gegen akute Infektionen und zytologischen Anomalien sowie 100% Schutz gegen persistierende Infektionen und histologische Läsionen. Einen Monat nach der dritten Impfdosis lag das geometrische Mittel der Antikörperkonzentration (ELISA-Einheiten/ml) 80- bzw. 100-fach höher als nach natürlichen Infektionen mit HPV 18 bzw. HPV 16. Selbst nach 18 Monaten lag das geometrische Mittel der Antikörperkonzentration noch 10- bzw. 16-fach höher. Das weist auf eine lang anhaltende Wirkung hin. Das Adjuvans AS04 induziert eine substantiell höhere und anhaltendere humorale Immunantwort als Formulierung mit dem Aluminiumsalz allein. Es besteht erste Evidenz, dass der HPV-16/-18-Impfstoff das Potential hat, auch vor Infektionen gegen die verwandten HPV 31, 45 und 52 zu schützen. Sollte sich dies bestätigen, könnten bis zu 83% aller Zervixkarzinome verhindert werden.

Zurzeit laufen Follow-up-Studien, in denen die Langzeitwirksamkeit und die durch den Impfstoff induzierte Antikörperantwort evaluiert werden. Möglicherweise können die während der Nachverfolgung auftretenden HPV-16- oder HPV-18-Infektionen und die gemessenen Antikörperkonzentrationen einen Hinweis auf den Schwellenwert des Antikörpertiters geben, der die Persistenz einer HPV-16- oder -18-Infektion verhindert, merkte Harper an.

„Die Ergebnisse der Phase-II-Studie haben uns sehr ermutigt, eine Krankheit weitgehend verhindern zu können, für die wir keine Heilung haben. Ich erwarte, dass eine große Phase-III-Studie, die bis 2007 läuft, ebenfalls gute Ergebnisse zeigen wird und ich bin sicher, dass wir die Bürde der Zervixkarzinomerkrankungen weltweit auf ein Minimum reduzieren können“, engagierte sich Harper.