Therapie des Mammakarzinoms im Umbruch

Neue Chance durch den dualen Wirkmechanismus von Lapatinib?

Mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Lapatinib eröffnen sich neue Therapieoptionen für Patientinnen mit Mammakarzinom. Der duale Wirkmechanismus von Lapatinib zeigt in klinischen Studien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom eine hohe Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit und bietet selbst Patientinnen, die auf Trastuzumab nicht adäquat ansprechen, eine neue Option. Lapatinib blockiert sowohl die Aktivität des ErbB1- als auch des ErbB2-Rezeptors und greift damit auf zwei Wegen in die Signaltransduktionskaskade ein, die für das Tumorwachstum verantwortlich ist. Darüber hinaus bietet Lapatinib viel versprechende neue Perspektiven, betonte Prof. George Sledge, Indianapolis/USA, auf dem diesjährigen Europäischen Krebskongress (ECCO 14) in Paris.

„Die Therapie des Mammakarzinom befindet sich in einer Phase des Umbruchs“, betonte Sledge. Er wies darauf hin, dass die Expression von ErbB1- und ErbB2-Rezeptoren im Tumorgewebe für die Patientinnen mit einer ungünstigen Prognose verknüpft ist. Untersuchungen zeigen, dass die verschiedenen, für die Tumorzellproliferation wichtigen Pathways untereinander interagieren und die Koexpression von HER2/neu und Östrogenrezeptoren mit einer reduzierten Ansprechrate auf endokrine Therapien einhergeht. Ziel müsse es sein, die molekularbiologischen Kenntnisse der Tumorpathogenese therapeutisch zu nutzen. Studienergebnisse zeigen, dass dies funktioniert. Sledge: „Lapatinib ist vor diesem Hintergrund eine aufregende Substanz.“

Lapatinib plus Trastuzumab – mögliche synergistische Effekte

Präklinische Untersuchungen weisen auf synergistische Effekte zwischen Lapatinib und Trastuzumab hin. Die Ergebnisse einer US-amerikanischen Phase I-Dosiseskalationsstudie bei insgesamt 54 Patientinnen bestätigen dies, erläuterte Dr. med. A. Storniolo, Indianapolis. Alle Patientinnen der Studie hatten ein HER2/neu-überexprimierendes, fortgeschrittenes Mammakarzinom und waren meist intensiv vorbehandelt. Über 90% hatten auf die vorangegangene Trastuzumab-Therapie nicht mehr adäquat angesprochen. 7 von 27 Patientinnen (26%) in der Dosiseskalationskohorte erreichten eine objektive Tumorrückbildung, darunter auch eine komplette Remission. Bei weiteren drei Patientinnen kam es zum Wachstumsstop des Tumors. Die Krankheitsstabilisierungen hielten jeweils über sechs Monate an. Weitere 27 der 54 Patientinnen wurden im Rahmen einer pharmakokinetischen Analyse behandelt. Sieben dieser Patientinnen sprachen auf die Behandlung an, ohne dass es zu Interaktionen zwischen beiden Substanzen kam.

Storniolo empfahl für weitere klinische Studien 1.000 mg/Tag Lapatinib plus Trastuzumab in wöchentlicher Standarddosierung. Er wies darauf hin, dass die Patientinnen die kombinierte Behandlung gut vertragen haben. Häufigste Nebenwirkungen waren Diarrhö, Hautveränderungen, Fatigue sowie Übelkeit/Erbrechen, die unter der empfohlenen Dosierung meist nur Grad 1-2 erreichten. Auf keinem Dosislevel kam es zu einem klinisch relevanten Abfall der linksventrikulären Auswurffraktion. Die Kombination soll in einer randomisierten Phase III-Studie bei rezidivierten Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom gegen die Lapatinib-Monotherapie weiter validiert werden. Eine zweite Phase III-Studie setzt Lapatinib bereits im Rahmen einer 3er-Kombination mit Paclitaxel/Trastuzumab ± Lapatinib ein.

Hohe Aktivität in der First-line-Situation

Auch als First-line-Therapie zeigt Lapatinib bei Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Mammakarzinom eine hohe klinische Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit, erläuterte Prof. George Sledge. Die aktuelle Zwischenanalyse einer multizentrischen, randomisierten Phase II-Studie bei Patientinnen mit zum Teil ausgeprägter – auch viszeraler – Metastasierung zeigt bei drei Viertel (73%) der derzeit ausgewerteten 40 Patientinnen (29/40) mindestens eine Tumorstabilisierung, darunter 33% (13/40) partielle Remissionen. Insgesamt wurden 130 Patientinnen randomisiert und erhielten alternativ 1.500 mg/Tag Lapatinib versus 500 mg BID Lapatinib. Bislang zeigten sich beim Ansprechen keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen beiden Dosierungen. Unter der höheren Dosierung blieben die Patientinnen im Median etwas länger progressionsfrei (20,0 vs. 16,4 Wochen). Ein unabhängiges Expertengremium bestätigte die Ergebnisse. Es traten keine schweren (Grad 3-4) oder unerwarteten Nebenwirkungen auf.