Langzeitstudie über Sirolimus steigert Hoffnung für Nierentransplantationspatienten

Die neuen Langzeitergebnisse der Rapamune Maintenance Regimen Studie (RMR), die heute im Magazin Transplant International veröffentlicht wurden, festigen die Annahme, dass die Empfänger von Nierentransplantaten die Organe länger behalten können sowie dass die Notwendigkeit für weitere Transplantationen oder eine Rückkehr zur Dialyse reduziert wird. Die Daten, die während vier Jahren gewonnen wurden, zeigen, dass zusätzlich zu einer verbesserten Nierenfunktion, die Lebensdauer des Transplantates signifikant gesteigert wird ohne jegliche Reduktion der immunosuppressiven Wirkung bei Transplantatempfängern, die Cyclosporin absetzen und weiterhin Sirolimus einnehmen (Rapamycin, Rapamune(R)).(1)

Es stellte sich heraus, dass die Nierenfunktion die genauesten Hinweise zur Vorherbestimmung des Risikos eines Langzeitnierenversagens bei Nierentransplantatempfängern liefert.(2) Dass sich die Nierenfunktion nach einer Transplantation verschlechtert, ist ein verbreitetes Problem aufgrund der toxischen Wirkung von immunosuppressiven Calicneurin-Medikamenten, speziell Cyclosporin, die zur Vorbeugung einer Abstossung eingesetzt werden.(3) Diese Toxizität führt häufig zu einer strukturellen Schädigung der transplantierten Niere, beeinträchtigter Nierenfunktion und schliesslich zu einem Transplantatversagen.(4,5) Sirolimus (Rapamycin, Rapamune(R)) ist ein Immunosuppressivum mit keinerlei nephrotoxischen Eigenschaften.

Die Resultate zeigen Sirolimus ganz klar als bedeutenden Fortschritt bei der Immunosuppression. Die Ergebnisse bestätigen, dass durch eine kontinuierliche Behandlung mit Sirolimus und Absetzen von Cyclosporin nach 3 Monaten eine rapide und lang anhaltende Verbesserung der Nierenfunktion erzielt wird und dadurch wesentlich bessere Überlebenschancen des Nierentransplantates.

Die Studienprobanden zeigten auch eine bedeutende und anhaltende Verbesserung des Blutdrucks nach der Absetzung von Cyclosporin.(1) Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind eine häufige Todesursache bei Transplantatpatienten und darüber hinaus wird das Nierenversagen mit einem zunehmenden kardiovaskulären Risiko in Verbindung gebracht. Daher bietet der kontinuierlich verbesserte Blutdruck bei dieser Behandlungsmethode zusätzliche Vorteile bei der Reduktion dieses Risikos.

An der RMR Studie nahmen insgesamt 525 Nierentransplantatempfänger aus 57 Zentren in Europa, Australien und Kanada teil. Die Probanden wurden mit Sirolimus, Cyclosporin und Kortikosteroiden behandelt. Nach 3 Monaten, plus oder minus 2 Wochen, wurden 430 qualifizierte Probanden randomisiert (1:1) und setzten entweder die Behandlung mit Sirolimus, Cyclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden fort oder die Behandlung mit Cyclosporin wurde schrittweise über einen Zeitraum von 4-6 Wochen abgesetzt während einer fortgesetzten Behandlung mit Sirolimus (Sirolimus und Kortikosteroide).

Patientenüberleben

Nach 4 Jahren konnte in beiden Gruppen eine ausgezeichnete Überlebenschance bei den Patienten festgestellt werden (92,1% bei der Probandengruppe Cyclosporin und Sirolimus verglichen mit 95,3% bei der Probandengruppe Sirolimus mit abgesetztem Cyclosporin. P = 0,232).(1)

Transplantatüberleben

4 Jahre nach der Transplantation zeigten die Patienten in Sirolimus-Behandlung, bei denen Cyclosporin abgesetzt wurde, eine signifikant bessere Überlebensrate des Nierentransplantates verglichen mit den Patienten in fortgesetzter Behandlung mit Cyclosporin und Sirolimus. Die Zeitperiode bis zur Abstossung (inklusive Todesfälle mit funktionierendem Transplantat, exklusive verunmöglichten Nachuntersuchungen infolge Probandenverlust) innerhalb von 48 Monaten war bedeutend besser in der Gruppe mit abgesetztem Cyclosporin (91,5%), als in der Gruppe mit fortgesetzter Cyclosporin-Behandlung (84,2%, P = 0,024). Nach der Elimination von Todesfällen mit funktionierendem Transplantat und verunmöglichten Nachuntersuchungen aufgrund Probandenverlust blieb die Differenz statistisch bedeutsam zugunsten der Gruppe mit abgesetztem Cyclosporin (96,1% gegenüber 90,6%, P = 0,026).(1)

Akute Abstossung

4 Jahre nach der Transplantation war die Differenz des Gesamtindexes der durch Biopsie bewiesenen akuten Abstossungen unbedeutend (15,8% bei der Cyclosporin-Gruppe verglichen mit 20,5% bei der Gruppe mit abgesetztem Cyclosporin, P = 0,260). Die Inzidenz von durch Biopsie bewiesenen akuten Abstossungen nach der Randomisierung war bei beiden Gruppen nach 48 Monaten ähnlich hoch mit einem leicht tieferen Resultat bei der Cyclosporin-Gruppe (6,5% gegenüber 10,2%, P = 0,223).(1)

Nierenfunktion

Eine rapide (innerhalb eines Monats), signifikante und kontinuierliche Verbesserung der Nierenfunktion konnte nach der Absetzung von Cyclosporin festgestellt werden (P < 0,001).(5) 48 Monate nach der Transplantation zeigte sich eine fortgesetzte Verbesserung der Nierenfunktion (gemessen am kalkulierten GFR) bei den Probanden, die Cyclosporin absetzten (58,3 gegenüber 43,8 ml/min. P < 0,001).(1) Die Konzentrationen des Serumkreatinins der Probanden, die Cyclosporin absetzten, waren kontinuierlich signifikant tiefer nach 48 Monaten als bei den Probanden, die eine Cyclosporin-Behandlung fortsetzten (121,6 umol/L gegenüber 165,5 umol/L, P < 0,001).(1) Im Auftrag von Rainer Oberbauer, Allgemeines Krankenhaus Wien, Wien, Österreich. Giuseppe Segoloni, Azienda Ospedaliera Molinette, Turin, Italien. Josep M. Campistol, Hospital Clinic i Provincial, Barcelona, Spanien. Henri Kreis, Hopital Necker; Alfredo Mota, Hospitais da Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal. Joseph Lawen, Queen Elizabeth II Health Science Centre, Nova Scotia, Kanada. Graeme Russ, The Queen Elizabeth Hospital, Woodville South, Australien. Josep M. Grinyo, Hospital de Bellvitge, Barcelona, Spanien. Giovanni Stallone, University of Bari, Bari, Italien. Anders Hartmann, Rikshospitalet Nyreseksjonen, Oslo, Norwegen. Jose R. Pinto, Hospital Curry Cabral, Lissabon, Portugal. Jeremy Chapman, Westmead, Australien. James T. Burke, Wyeth Research, Paris, Frankreich. Yves Brault, Wyeth Research, Paris, Frankreich. John F. Neylan, Wyeth Research, Collegeville, Pennsylvania, USA im Auftrag der Rapamune Maintenance Regimen Study Group. Referenzen

(1) Oberbauer R. Segolini G, Campistol J et al. Early cyclosporine withdrawal from a sirolimus-based regimen results in better renal function at 48 months after transplantation. Transplant International. Ausgabe 2005.

(2) Hariharan S, McBride MA, Cherikh WS et al. Post-transplant renal function in the first year predicts long-term kidney transplant survival. Kidney Int. 2002;62:311-318.

(3) Ojo AO, Held PJ, Port FK et al. Chronic renal failure after transplantation of a non-renal organ. N Engl J Med 2003;349(10):931-940.

(4) Opelz G., for the Collaborative Transplant Study: Influence of treatment of cyclosporine, azathioprine and steroids on chronic allograft failure. Kidney Int 48 (suppl 52), S89-S92, 1995.

(5) Johnson RWG, The clinical impact of nephrotoxicity in renal transplantation. Transplantation. 2000; 69, 12 SS14-SS17.