Funktionale Genomik erleichtert Ziel-Identifizierung und Wirkstoffsuche

Funktionale Genomik und Proteomik leisten einen wertvollen Beitrag zur Bestimmung der Funktionen potenzieller therapeutischer Ziele wie im menschlichen Genom kodierter Proteine. Die Möglichkeit der Identifikation von über 10.000 neuen Zielsubstanzen wiederum eröffnet interessante Chancen für die Entdeckung neuer Wirkstoffe und therapeutischer Substanzen. Zu dieser Einschätzung kommt eine neue Analyse von Technical Insights, einem Unternehmensbereich der Unternehmensberatung Frost & Sullivan, die dem gegenwärtigen Stand der Wirkstoffforschung gewidmet ist.

„Die funktionale Genomik ergänzt die herkömmliche Sequenzhomologie durch strukturbasierte Voraussagen, um Gensequenzen mit bestimmten Funktionen zu lokalisieren. Gleichzeitig sichtet sie bekannte Ziele, um kritische therapeutische Ziele herauszufiltern“, erläutert Rajaram Sankaran, Analyst bei Technical Insights.

Außerdem eröffnet die funktionale Genomik die Möglichkeit, Patientengruppen genetisch abzugrenzen und Vorhersagen über individuelle Reaktionen auf Wirkstoffe zu treffen. Das ermöglicht eine patientenspezifischere Medikation und Dosierung, wodurch sich die Sicherheit und Wirksamkeit von Therapien in Bereichen wie Neuropsychiatrie, kardiovaskulärer Medizin, Endokrinologie und Onkologie erhöhen lässt.

Neue Wirkstoffe zur Bekämpfung kardiovaskulärer Erkrankungen

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sterben jährlich weltweit etwa 17 Millionen Menschen an Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In Großbritannien verursachen kardiovaskuläre Erkrankungen mehr als 270.000 Todesfälle pro Jahr. Hier eröffnet sich der Pharmaindustrie ein gewaltiges Potenzial für die Entwicklung neuer und verbesserter chemischer Wirkstoffe wie Adrenolytika, Beta-Blocker, Diuretika, Steroide, Thiazide, Vasodilatatoren und Vasokonstriktoren.

Identifizierung des MEF2A Gens – ein bedeutender Fortschritt

Einer der bemerkenswertesten Fortschritte bei der Erforschung kardiovaskulärer Erkrankungen ist die Identifizierung des Gens MEF2A. Damit wurde erstmalig ein Gen bestimmt, das beim Menschen die koronare Herzkrankheit (KHK) verursacht. Eine Mutation von MEF2A hat schwächere und damit die Plaqueanlagerung begünstigende Koronararterienwände zur Folge, was letztlich zu Herzinfarkt oder akutem Herztod führen kann.

„Die Entdeckung von MEF2A ist ein bedeutender Schritt, da sie neue Möglichkeiten zur Verfolgung des Weges eröffnet, der zur koronaren Herzkrankheit und zum Herzinfarkt führt“, sagt Sankaran. „Gene, die auf diesem Weg eine Rolle spielen, sind potenzielle Ziele bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe für Koronararterienerkrankungen und Myokardinfarkt.“

Wirksamer Einsatz von Östrogen

Auch bei der Erforschung der Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), hier besonders der Alzheimer-Krankheit, gibt es hervorragende Ergebnisse. Substanzen, die auf die m- und n-Rezeptoren im Gehirn wirken, sollen die Nervenzellen zur Freisetzung von zusätzlichem Acetylcholin stimulieren und so das Erinnerungs- und Denkvermögen fördern. Auch Östrogen kann wirksam zur Förderung des Gedächtnisses sowohl bei Alzheimer-Patienten als auch bei Frauen in der Postmenopause eingesetzt werden.

Neben Medikamenten für primäre Alzheimer-Symptome wie den Zusammenbruch der Erinnerungs- und Denkfähigkeiten gibt es auch Wirkstoffe zur Linderung der sekundären Symptome wie Depression, Unruhe, Angst und Schlafstörungen. Dazu zählen herkömmliche Antidepressiva, Tranquilizer, angstlösende Substanzen und Hypnotika, die für Patienten mit schwerer Demenz geeignet sind.

Berücksichtigung von Nebenwirkungen unabdingbar

Ein weiteres Problem, das in die Überlegungen bei der Wirkstoffentwicklung eingeht, sind die unerwünschten Nebenwirkungen. Die Notwendigkeit, Nebenwirkungen zu lindern, kann sich insbesondere bei chronischen Erkrankungen wie Schizophrenie ergeben, die eine Langzeit-Behandlung mit Neuroleptika erfordern. Dadurch sind etwa Forschungen nach Wirkstoffen angeregt worden, die motorische Nebenwirkungen wie Spätdyskinesie verringern.

Interessante neue Entwicklungen könnten sich bei der Brustkrebstherapie ergeben, wo Wirkstoffe gefragt sind, die die schädlichen Nebenwirkungen von Langzeit-Chemotherapie und Bestrahlung lindern können. So verfolgen Forschungen an Blutbildungsstammzellen das Ziel, bei Patientinnen mit metastatischem Brustkrebs die Bildung neuer Blutzellen zum Ersatz der durch die Chemotherapie zerstörten Zellen zu fördern.

Der Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein wirksames Zytokin, das eine starke Immunreaktion gegen Krebszellen stimuliert. Wenn der TNF allerdings im therapeutischen Rahmen verabreicht wird, verursacht er häufig schwere Nebenwirkungen. Nun ist es gelungen, mithilfe eines Gentherapieproduktes körpereigene Zellen der Patienten zu veranlassen, den TNF auf natürlichem Wege zu produzieren, was bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs zu deutlich besseren Ergebnissen führt.

30 Prozent der NMEs scheitern an Phase I der klinischen Prüfung

Immer mehr neue pharmazeutische Wirkstoffe (NMEs) werden heute klinisch gestestet. Bis 2008 soll ihre Zahl noch einmal um 65 Prozent wachsen. Allerdings scheitern fast 30 Prozent der NMEs bereits an Phase I der klinischen Prüfung, weil die aus vorklinischen Ex-vivo- und Tierversuchen für den menschlichen Organismus abgeleiteten pharmakokinetischen (ADME-)Daten sich als nicht zutreffend erweisen.

Mikrodosierung zur Verbesserung von Wirksamkeit und Sicherheit

Untersuchungen an den menschlichen Wirkstoffzielen selbst eröffnen dagegen eine umfassende Sicht auf das zu erwartende Wirkstoffverhalten, wodurch letztendlich Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffes verbessert werden können. Diesem Trend folgt die Mikrodosierung, die so schneller Daten über die Bioverfügbarkeit beim Menschen liefert. Die signifikanten Zeit-, Kosten- und Materialeinsparungen ermöglichen ein zügigeres und einfacheres Screening von Wirkstoffkandidaten. Damit wird gewährleistet, dass sich optimale Wirkstoffkandidaten für die klinische Entwicklung der Phase I qualifizieren.

Auch der innovative Einsatz der Nanotechnologie könnte durch Erhöhung von Löslichkeit, Resorption und Bioverfügbarkeit pharmazeutischer Wirkstoffe deren Pharmakokinetik verbessern. Zum Beispiel entstehen bei der Umhüllung von Wirkstoffen mit Polymeren neuartige wasserlösliche oder -unlösliche Einschlussverbindungen. Dadurch lassen sich nicht nur neue Wege für die Wirkstoffverabreichung erschließen, sondern auch die Toxizität der Wirkstoffdosen reduzieren.

Auf Anfrage übersendet Frost & Sullivan eine kostenfreie Zusammenfassung der Analyse zum Markt für Wirkstoffforschung und -entwicklung in englischer Sprache per E-Mail. Anfragen können gerichtet werden an Katja Feick (katja.feick@frost.com).