Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

TGN1412 - Neue Erkenntnisse helfen, das Scheitern der klinischen Studie im März 2006 in London besser zu verstehen

25.03.2008
Forscher der Universitätsmedizin Göttingen haben Details zur Wirkweise einer neuen Substanzklasse aufgeklärt, zu der auch TGN1412 gehört. Die Ergebnisse erscheinen im April in der renommierten Zeitschrift „The Journal of Clinical Investigation“.

TGN1412 - auf diesem Wirkstoff ruhten große Hoffnungen. Ein erster Test an Menschen im März 2006 hatte jedoch schwere Folgen: Sechs gesunde Probanden waren innerhalb von wenigen Stunden erkrankt. Jetzt beschäftigt sich wieder die Grundlagenforschung mit so genannten CD28 superagonistischen Antikörpern, einer Substanzklasse, zu der auch TGN1412 zählt.

Bisher noch unverstanden ist dieses Phänomen: Warum war unter anderem ein Teil der Immunzellen im Blut der Probanden kaum noch nachweisbar? Eine Erklärung liefern dafür jetzt erstmals aktuelle Forschungsergebnisse des Immunologen Prof. Dr. Holger Reichardt und seiner Mitarbeiter aus der Abteilung Zelluläre und Molekulare Immunologie der Universitätsmedizin Göttingen und dem Institut für Virologie und Immunbiologie der Universität Würzburg sowie Kollegen aus München.

In Versuchen mit dem Antikörper JJ316, dem rattenspezifischen Pendant für TGN1412, konnte das Göttinger Forscherteam zeigen: Der Antikörper löst sehr schnelle Effekte aus. Sie führen zu einer rasanten Umverteilung von Immunzellen. Diese verschwinden aus dem Blut und aus Organen wie der Leber und der Lunge. Dagegen sammeln sie sich in der Milz und den Lymphknoten an. Innerhalb von wenigen Minuten nach Gabe des Antikörpers können sich die Immunzellen kaum noch bewegen und auch die Milz und die Lymphknoten nicht mehr verlassen. "Unsere Studien belegen, dass Substanzen wie JJ316 in der Ratte und vermutlich TGN1412 im Menschen die Beweglichkeit von Immunzellen beeinträchtigen und die Wanderung im Körper behindern", sagt Prof. Reichardt, Leiter des Göttinger Forscherteams.

Die Ergebnisse veröffentlicht die renommierte amerikanische Zeitschrift für klinische Forschung, "The Journal of Clinical Investigation" in ihrer April-Ausgabe 2008. Sie sind vorab in der Online-Ausgabe unter www.jci.org zu lesen.

Ziel der Arbeiten war es zu überprüfen, ob die in der klinischen Studie beobachteten Auswirkungen von TGN1412 auch in den zuvor untersuchten Tiermodellen aufgetreten sein könnten. Dabei waren die Wirkungen des Antikörpers bei Menschen vor allem eines: Sehr schnell. Deshalb forschten Prof. Reichardt und sein Team gezielt danach, welche Prozesse der Antikörper in dem kurzfristigen Zeit¬fenster bis 24 Stunden auslöst.

"In unseren Arbeiten konnten wir zeigen, dass T-Zellen, eine spezifische Klasse von Immunzellen, innerhalb von nur vier Stunden nach Gabe des Rattenantikörpers kaum mehr im Blut nachzuweisen sind", sagt Prof. Reichardt. "Diese werden offensichtlich in ihrer Wanderung im Körper beeinflusst. Denn innerhalb kürzester Zeit findet man sie im Blut und in Organen wie der Leber und der Lunge fast nicht mehr. Hingegen sammeln sie sich in den Lymphknoten und der Milz an."

Dem erstaunlichen Ansammeln von Immunzellen in der Milz und in den Lymphknoten ist das Forscherteam mit Hilfe von Videomikroskopie in Zusammenarbeit mit Dr. Alexander Flügel am Max-Planck-Institut für Neurobiologie in Martinsried auf die Spur gekommen. Die Videomikroskopie macht es sichtbar: Innerhalb von zwei Minuten nach Infusion des Antikörpers kommt die Bewegung von T-Zellen quasi zum Stillstand. In der Folge bewegen sie sich für mehrere Stunden fast gar nicht mehr.

Warum sammeln sich Immunzellen in Milz und Lymphknoten an? Dies erklärt eine weitere Beobachtung der Göttinger Grundlagenforscher: Die Klebrigkeit (Adhäsion) der T-Zellen war im Tiermodell erhöht. So blieben die Zellen in den Organen quasi hängen. Darüber hinaus hindert die Behandlung mit JJ316 die T-Zellen daran, auf Signale zu reagieren, die ihre Wanderung im Körper steuern. Normalerweise wandern Immunzellen nach einer bestimmten Zeit des Aufenthaltes wieder aus den Lymphknoten aus und folgen dabei dem Signal einer Substanz aus dem Blut. Die T-Zellen im Tiermodell sind dazu nicht mehr in der Lage. Deshalb können sie die Lymphknoten nicht verlassen.

Für die schweren Nebenwirkungen, welche die sechs Menschen erlitten, die an der klinischen Studie in London teilgenommen haben, ist jedoch vor allem ein anderes Phänomen verantwortlich. In deren Blut fanden sich große Mengen an Mediatoren, so genannte "Zytokine". Die Göttinger Forscher konnten zeigen, dass Immunzellen auch im Tiermodell dazu angeregt werden, solche Mediatoren zu produzieren. Sie werden aber nicht ins Blut freigesetzt. "Ganz offenbar gibt es im Hinblick auf den Regulationsmechanismus einen Unterschied zwischen Ratte und Mensch", sagt Prof. Reichardt.

Das abschließende Ergebnis der Göttinger Forscher: Die beschriebenen Effekte auf die Immunzellen treten sehr rasch nach Infusion des Antikörpers auf. Sie sind zeitlich begrenzt und verschwinden innerhalb von 24 bis 48 Stunden wieder. Erst danach kommt es zu der eigentlich gewünschten positiven Wirkung des Antikörpers: der Vermehrung von "regulatorischen T-Zellen". Sie sollten helfen, Krankheiten wie die Multiple Sklerose, Rheuma und Blutkrebs zu behandeln.

Der Wirkstoff TGN1412 war mit dem Ziel entwickelt worden, schwere chronische Erkrankungen wie Multiple Sklerose, Rheuma oder Blutkrebs zu behandeln. Grundlage ist die Vermehrung sogenannter "regulatorischer T-Zellen". Ihre Hauptaufgabe besteht darin, entgleiste Immunzellen, wie sie bei den genannten Erkrankungen auftreten, in Schach zu halten. In Tiermodellen war zuvor gezeigt worden, dass Antikörper wie TGN1412, in der Lage sind, diese "regulatorischen T-Zellen" innerhalb von zwei bis drei Tagen gezielt zu vermehren und so eine signifikante Linderung der genannten Krankheiten zu erreichen.

Die klinische Phase I-Studie ist der erste Schritt von drei weiteren Prüf-Schritten, die ein Wirkstoff bestehen muss, bevor er als Medikament für Menschen zugelassen wird. Nach vorhergehenden intensiven Untersuchungen im Tiermodell wird dabei erstmals an Menschen geprüft, ob ein Wirkstoff sicher und ohne Nebenwirkungen verabreicht werden kann.

Originalveröffentlichung: "A CD28 superagonistic antibody elicits 2 functionally distinct waves of T cell activation in rats" by Nora Müller, Jens van den Brandt, Francesca Odoardi, Denise Tischner, Judith Herath, Alexander Flügel und Holger M. Reichardt, The Journal of Clinical Investigation, April 2008

WEITERE INFORMATIONEN:
Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität
Abt. Zelluläre und Molekulare Immunologie
Prof. Dr. Holger Reichardt
Telefon 0551/39-3365, Mail: hreichardt@med.uni-goettingen.de
Humboldtallee 34, 37073 Göttingen

Stefan Weller | Uni Göttingen
Weitere Informationen:
http://www.universitaetsmedizin-goettingen.de

Weitere Berichte zu: Antikörper Immunzelle Lymphknoten T-Zelle

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Studien Analysen:

nachricht Der Klang des Ozeans
12.01.2017 | Alfred-Wegener-Institut, Helmholtz-Zentrum für Polar- und Meeresforschung

nachricht Verstädterung wird 300.000 km2 fruchtbarsten Ackerlands verschlingen
27.12.2016 | Mercator Research Institute on Global Commons and Climate Change (MCC) gGmbH

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Studien Analysen >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Mit solaren Gebäudehüllen Architektur gestalten

Solarthermie ist in der breiten Öffentlichkeit derzeit durch dunkelblaue, rechteckige Kollektoren auf Hausdächern besetzt. Für ästhetisch hochwertige Architektur werden Technologien benötigt, die dem Architekten mehr Gestaltungsspielraum für Niedrigst- und Plusenergiegebäude geben. Im Projekt »ArKol« entwickeln Forscher des Fraunhofer ISE gemeinsam mit Partnern aktuell zwei Fassadenkollektoren für solare Wärmeerzeugung, die ein hohes Maß an Designflexibilität erlauben: einen Streifenkollektor für opake sowie eine solarthermische Jalousie für transparente Fassadenanteile. Der aktuelle Stand der beiden Entwicklungen wird auf der BAU 2017 vorgestellt.

Im Projekt »ArKol – Entwicklung von architektonisch hoch integrierten Fassadekollektoren mit Heat Pipes« entwickelt das Fraunhofer ISE gemeinsam mit Partnern...

Im Focus: Designing Architecture with Solar Building Envelopes

Among the general public, solar thermal energy is currently associated with dark blue, rectangular collectors on building roofs. Technologies are needed for aesthetically high quality architecture which offer the architect more room for manoeuvre when it comes to low- and plus-energy buildings. With the “ArKol” project, researchers at Fraunhofer ISE together with partners are currently developing two façade collectors for solar thermal energy generation, which permit a high degree of design flexibility: a strip collector for opaque façade sections and a solar thermal blind for transparent sections. The current state of the two developments will be presented at the BAU 2017 trade fair.

As part of the “ArKol – development of architecturally highly integrated façade collectors with heat pipes” project, Fraunhofer ISE together with its partners...

Im Focus: Mit Bindfaden und Schere - die Chromosomenverteilung in der Meiose

Was einmal fest verbunden war sollte nicht getrennt werden? Nicht so in der Meiose, der Zellteilung in der Gameten, Spermien und Eizellen entstehen. Am Anfang der Meiose hält der ringförmige Proteinkomplex Kohäsin die Chromosomenstränge, auf denen die Bauanleitung des Körpers gespeichert ist, zusammen wie ein Bindfaden. Damit am Ende jede Eizelle und jedes Spermium nur einen Chromosomensatz erhält, müssen die Bindfäden aufgeschnitten werden. Forscher vom Max-Planck-Institut für Biochemie zeigen in der Bäckerhefe wie ein auch im Menschen vorkommendes Kinase-Enzym das Aufschneiden der Kohäsinringe kontrolliert und mit dem Austritt aus der Meiose und der Gametenbildung koordiniert.

Warum sehen Kinder eigentlich ihren Eltern ähnlich? Die meisten Zellen unseres Körpers sind diploid, d.h. sie besitzen zwei Kopien von jedem Chromosom – eine...

Im Focus: Der Klang des Ozeans

Umfassende Langzeitstudie zur Geräuschkulisse im Südpolarmeer veröffentlicht

Fast drei Jahre lang haben AWI-Wissenschaftler mit Unterwasser-Mikrofonen in das Südpolarmeer hineingehorcht und einen „Chor“ aus Walen und Robben vernommen....

Im Focus: Wie man eine 80t schwere Betonschale aufbläst

An der TU Wien wurde eine Alternative zu teuren und aufwendigen Schalungen für Kuppelbauten entwickelt, die nun in einem Testbauwerk für die ÖBB-Infrastruktur umgesetzt wird.

Die Schalung für Kuppelbauten aus Beton ist normalerweise aufwändig und teuer. Eine mögliche kostengünstige und ressourcenschonende Alternative bietet die an...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Aquakulturen und Fangquoten – was hilft gegen Überfischung?

16.01.2017 | Veranstaltungen

14. BF21-Jahrestagung „Mobilität & Kfz-Versicherung im Fokus“

12.01.2017 | Veranstaltungen

Leipziger Biogas-Fachgespräch lädt zum "Branchengespräch Biogas2020+" nach Nossen

11.01.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Aquakulturen und Fangquoten – was hilft gegen Überfischung?

16.01.2017 | Veranstaltungsnachrichten

Mit solaren Gebäudehüllen Architektur gestalten

16.01.2017 | Architektur Bauwesen

Herzforschung - Neue Katheterklappe in Tübingen entwickelt

16.01.2017 | Medizintechnik