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Ungebremst in die Verkalkung: Immunzellen produzieren Atherosklerose-förderndes Signalmolekül

03.06.2011
Atherosklerose – umgangssprachlich auch als Gefäßverkalkung bekannt – gehört in der westlichen Welt zu den häufigsten Todesursachen: Chronische Entzündungen in den Blutgefäßen führen zu Ablagerungen, die die Gefäße verengen und letztendlich Herzinfarkte und Schlaganfälle auslösen können.

Verursacht wird die chronische Entzündung durch eine außer Kontrolle geratene Reaktion des Immunsystems. Sogenannte dendritische Zellen spielen für die körpereigene Abwehr eine zentrale Rolle, indem sie andere Abwehrzellen aktivieren. Die genaue Funktion dendritischer Zellen bei der Entstehung einer Atherosklerose war bisher allerdings noch unklar.

Ein internationales Team von Wissenschaftlern um Professor Christian Weber von der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München und Privatdozentin Alma Zernecke von der Universität Würzburg konnte nun zeigen, dass dendritische Zellen mithilfe des Signalmoleküls CCL17 einen Selbstregulierungsmechanismus des Immunsystems unterdrücken, der die Immunreaktion abschwächt oder begrenzt – die Entzündung wird zum Dauerzustand. Aber die Wissenschaftler sind bereits einem potenziellen Gegenmittel auf der Spur: „Mit einem Antikörper gegen CCL17 konnten wir das Fortschreiten der Atherosklerose verhindern“, berichtet Weber. CCL17 bietet somit auch die Chance für neue therapeutische Ansätze. (Journal of Clinical Investigation, 1. Juni 2011)

Atherosklerose kann sich unterschiedlich manifestieren: Besonders gefährlich wird es, wenn sich atherosklerotische Ablagerungen lösen und Gefäße im Herz oder im Gehirn verstopfen – dann sind Herzinfarkte und Schlaganfälle die Folge. Verengte Gefäße können aber auch zu Durchblutungsstörungen in den Beinen oder zu der sogenannten vaskulären Demenz im Gehirn führen. Ursache der Atherosklerose sind Schädigungen der inneren Gefäßwand, die zu einer chronischen Entzündung führen: Aus dem Blut wandern Zellen des Immunsystems an die geschädigte Stelle und produzieren Signalstoffe, die weitere Immunzellen zum Ort des Geschehens rufen. Schließlich bilden sich atherosklerotische Plaques, die stetig neue Signalstoffe aussenden, bis die Immunantwort entgleist.

Gegen welche Moleküle die Immunabwehr aktiv wird, entscheiden sogenannte dendritische Zellen: Dies sind hoch spezialisierte Zellen, die andere Abwehrzellen des Immunsystems – sogenannte T-Zellen - auf ein bestimmtes Ziel abrichten, indem sie ihnen Eiweißbruchstücke des Zielmoleküls präsentieren. „Dendritische Zellen sind auch in Arterien und atherosklerotisch verändertem Gewebe nachweisbar, aber ihre exakte Funktion im atherosklerotischen Geschehen war bisher weitgehend unklar“, erklärt Weber. „Insbesondere wollten wir aufklären, welche Rolle das Chemokin CCL17 – ein spezifisch von ausgereiften dendritischen Zellen gebildetes Signalprotein – für die Aktivierung von T-Zellen und die Regulation ihrer Homöostase hat".

Zu diesem Zweck nutzten die Wissenschaftler transgene Mäuse, deren dendritische Zellen anstelle des Gens für CCL17 mit der genetischen Information für das Grün-fluoreszendierende Protein (GFP) ausgestattet sind, und damit dessen Produktion und den Aufenthaltsort der Zellen nachvollziehbar machen. Auf diesem Weg konnten die Wissenschaftler nicht nur untersuchen, wie sich fehlendes CCL17 auswirkt, sondern auch mithilfe mikroskopischer Methoden – insbesondere der Multiphotonen-Mikroskopie – beobachten, wie dendritische Zellen in den atherosklerotischen Plaques akkumulieren und mit T-Zellen interagieren.

In weiteren Experimenten wurden Mäuse mit T-Zellen aus CCL17-defizienten Mäusen rekonstituiert und umgekehrt in CCL17-defizienten Mäusen regulatorische T-Zellen entfernt. „Als Ergebnis dieser Untersuchungen zeigte sich, dass CCL17 die Atherosklerose vorantreibt, indem es einen wichtigen Schutzmechanismus der Immunantwort unterdrückt“, erklärt Weber: Normalerweise wird die Immunreaktion durch regulatorische T-Zellen (Tregs) gebremst, die die Aktivität anderer Immunzellen hemmen und so dafür sorgen, dass das Immunsystem im Gleichgewicht bleibt. Nun konnten die Wissenschaftler nachweisen, dass in Anwesenheit von CCL17 weniger Tregs in dem entzündeten Gewebe aktiv sind – deren protektiver Mechanismus wird durch CCL17 somit ausgeschaltet.

„Dieser Befund macht CCL17 zu einem Erfolg versprechenden Ziel für neue therapeutische Ansätze“, sagt Weber, dem es wichtig ist, dass Forschungsergebnisse möglichst rasch ihren Weg in die klinische Forschung und in die medizinische Anwendung finden. Ein erster Schritt ist bereits gelungen: Mit einem Antikörper gegen CCL17 konnten die Wissenschaftler das Signalmolekül hemmen und so ein Fortschreiten der Atherosklerose verhindern. CCL17 bietet damit also auch eine Chance auf neue therapeutische Ansätze. Im nächsten Schritt soll nun die Funktion der CCL17-Rezeptoren auf den regulatorischen T-Zellen weiter aufgeklärt werden. (göd)

Publikation:
„CCL17-expressing dendritic cells drive atherosclerosis by restraining regulatory T-cell homeostasis in mice”;
C. Weber, S. Meiler, Y. Döring, M. Koch, M. Drechsler, R.T.A. Megens, Z. Rowinska, K. Bidzhekov, C. Fecher, E. Ribechini, M.A.M.J. van Zandvoort, C.J. Binder, I. Jelinek, M. Hristov, L. Boon, S. Jung, T. Korn, M.B. Lutz, I. Förster, M. Zenke, T. Hieronymus, T. Junt, A. Zernecke;
Journal of Clinical Investigation, 2011;121(7).
doi:10.1172/JCI44925
Ansprechpartner:
Prof. Dr. med. Christian Weber
Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten
Klinikum der Universität München
Tel.: 089 / 5160 – 4350
Fax: 089 / 5160 – 4352
E-Mail: kreislaufinstitut@med.uni-muenchen.de

Luise Dirscherl | Uni München
Weitere Informationen:
http://www.uni-muenchen.de

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