Target-orientierte Therapie bei bösartigen Schilddrüsentumoren

Hier versagen die gängigen Therapieoptionen völlig, so dass die mittlere Überlebenszeit nach Diagnosestellung bei nur 3 – 9 Monaten liegt. Neue Möglichkeiten ergeben sich durch den Einsatz von Medikamenten mit einem definierten molekularen Angriffspunkt (= Target).

In einem aktuellen, von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Projekt unserer Arbeitsgruppe wird untersucht, ob Medikamente, deren molekulare Targets die Aurorakinasen und das Proteasom sind, zur Behandlung anaplastischer Schilddrüsentumore geeignet sind.

Aurorakinasen sind Enzyme, denen eine zentrale Rolle bei der Regulation der Zellteilung zukommt. Ein Überexpression dieser Enzyme, die vor allem während der Zellteilung aktiv sind, ist für viele menschliche Tumore nachgewiesen worden. Bedingt durch die Überexpression kommt es zur Fehlregulation von Zellteilungsprozessen, wodurch Teilung und Wachstum von Tumorzellen gefördert werden. Vor diesem Hintergrund wurde eine Reihe von Hemmstoffen entwickelt, deren Wirksamkeit in verschiedenen Studien getestet wurde.

Bei dem Proteasom handelt es sich um einen in allen Körperzellen vorkommenden Molekülkomplex. Seine Funktion besteht darin, die Aktivität von Proteinen, die zuvor durch Anhängen einer Ubiquitin-Kette markiert worden sind, über proteolytischen Abbau zu regeln. Viele Tumorzellen zeigen eine gesteigerte Proteasomaktivität. Dies führt zu Störungen im Gleichgewicht der zu regulierenden Proteine, wie z.B. Tumorsuppressoren (wachstumshemmende Eiweiße) und antiapototische Proteine (den Zelltod hemmende Eiweiße), wodurch wiederum Tumorentwicklung und -wachstum begünstigt werden. Hier hemmend einzugreifen, ist ein vergleichsweise neuer Ansatz in der Tumortherapie.

Die Einbeziehung molekularer Angriffspunkte liefert auch für die Therapie von Schilddrüsentumoren vielversprechende Ansätze. Von unserer Arbeitsgruppe wurden bereits gegen den EGF-Rezeptor gerichtete monoklonale Antikörper sowie verschiedene Tyrosinkinaseinhibitoren auf ihre Wirksamkeit bei wenig differenzierten und anaplastischen Schilddrüsentumoren mit Erfolg getestet. In vitro fanden wir eine je nach Substanz unterschiedlich große Hemmung der Zellproliferation sowie einen hemmenden Einfluss auf Faktoren, die die Neubildung von Gefäßen fördern. Diese Ergebnisse konnten inzwischen auch im Tierexperiment bestätigt werden. Derartige Substanzen fanden stellenweise in Phase II Studien bereits Eingang in die klinische Anwendung.

In einem neuen Forschungsschwerpunkt soll untersucht werden, ob die Hemmung von Aurorakinasen und Proteasom eine weitere sinnvolle Therapieoption darstellt. Als Aurorakinase-Inhibitor wird MLN8054 (Millennium Pharmaceuticals) eingesetzt. Für diese Substanz konnte für verschiedene menschliche Tumore bereits eine wachstumshemmende Wirkung nachgewiesen werden. Bortezomib (VelcadeÒ) ebenfalls hergestellt von Millennium Pharmaceuticals, ist der erste beschriebene Proteasominhibitor. Die antitumorale Wirkung dieser Substanz ist hinreichend belegt und seit 2004 ist Bortezomib für die Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen.

Erste eigene Untersuchungen lassen für beide Substanzen eine antitumorale Wirkung auch für Schilddrüsentumore vermuten. Diese genauer zu erfassen, ist Ziel umfangreicher in vitro Experimente zur Proliferation, zu Zellzyklusveränderungen, zur Induktion von Apoptose (programmierter Zelltod) und zur Beeinflussung intrazellulärer Signalkaskaden. Die in vivo Wirksamkeit beider Substanzen soll abschließend in einem Tiermodell untersucht werden.

Das geförderte Projekt ist Teil eines Forschungsschwerpunktes, im Rahmen dessen verschiedene Therapiemöglichkeiten für anaplastische Schilddrüsentumore aufgezeigt werden sollen, anhand derer über sinnvolle Kombinationstherapien unter Einbeziehung verschiedener molekularer Targets nachgedacht werden kann.

Kontakt :
PD Dr. S. Hoffmann, Universitätsklinikum Giessen und Marburg
Klinik für Viszeral- Thorax- und Gefäßchirurgie
e-mail: hoffmans@med.uni-marburg.de
Tel. +49(6421) 58-62234
Fax. +49(6421) 58-62543
Dr. A. Wunderlich, Universitätsklinikum Giessen und Marburg
Klinik für Viszeral- Thorax- und Gefäßchirurgie
e-mail: wunderli@med.uni-marburg.de
Tel. +49(6421) 58-62582
Fax. +49(6421) 58-63851
Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 60.000 €. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 160 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.