Warum sprechen Hirntumore nicht auf Medikamente an?

Bösartige Hirntumore sprechen häufig nicht auf vielversprechende, neue Medikamente an. Heidelberger Wissenschaftler haben einen Mechanismus und einen Tumormarker für die Entwicklung dieser Resistenz gefunden. Ein „Todesrezeptor“ kann möglicherweise Hinweise darauf geben, wie groß die Erfolgschancen einer Chemotherapie sind. Gleichzeitig bietet er einen neuen Ansatz für eine erfolgversprechende Therapie von Hirntumoren.

Dr. Wolf Müller, Leitender Oberarzt in der Abteilung Neuropathologie am Institut für Pathologie des Universitätsklinikums Heidelberg, und sein Team konnten zeigen, dass bestimmte Hirntumore (Astrozytome) ein entscheidendes Protein auf ihrer Zelloberfläche, den sogenannten Todesrezeptor, stilllegen können.

An diesen Rezeptor docken die Medikamente an und bringen dadurch die Zellen zum Absterben. Ein intakter „Todesrezeptor“ kann deshalb als Tumormarker dafür dienen, ob eine Therapie Erfolgschancen hat. Die Studie wurde mit Fördermitteln des Tumorzentrums Heidelberg/Mannheim erstellt und in der Zeitschrift „Clinical Cancer Research“ veröffentlicht.

Primäre Hirntumore, die sich aus Gehirnzellen entwickeln, insbesondere das bösartige Glioblastom, haben häufig eine schlechte Prognose. Obwohl die verschiedenen Therapiemöglichkeiten ausgeschöpft werden, sterben die Patienten mit einem Glioblastom in der Regel innerhalb von zwei Jahren nach ihrer Diagnose. Deshalb arbeiten die Forscher mit Hochdruck daran, die Biologie dieser Tumoren besser kennen zu lernen, um effizientere Therapien zu entwickeln.

„Todesrezeptor“ kann an- und abgeschaltet werden

Die Heidelberger Wissenschaftler untersuchten verschiedene primäre Hirntumore (Astrozytome, zu denen auch das Glioblastom gehört) und stellten fest, dass das Gen für den Todesrezeptor DR4 in bis zu 75 Prozent der Fälle durch eine so genannte „Promoter-Methylierung“ abgeschaltet war. Dies bedeutet, dass sich Methylgruppen an den Abschnitt des Gens anlagern, der für seine Aktivität (Expression) ausschlaggebend ist. Damit kann die Information des Gens nicht mehr abgelesen werden; das Gen ist stillgelegt.

Der Todesrezeptor DR4 ist ein attraktives Ziel für eine gezielte Rezeptor-spezifische Therapie. Glücklicherweise existiert bereits ein Medikament, Mapatumumab, ein Antikörper-Protein, das direkt an den Rezeptor bindet und den Zelltod auslösen kann. Dieses Medikament wird zurzeit in einer Reihe von klinischen Studien (Phase II) bei anderen soliden Tumoren, z.B. Lungenkrebs, getestet.

Neuer Ansatz für spezifische Therapie von Hirntumorzellen

Bei Gliomen erscheint die Behandlung mit Mapatumumab besonders interessant, da der Todesrezeptor in der Regel nur auf Tumorzellen, jedoch nicht auf anderen Gehirnzellen zu finden ist. Da Gliome besonders invasiv in das Gehirngewebe einwachsen, ist ihre chirurgische Entfernung unmöglich und eine Chemotherapie besonders schwierig. Mit Mapatumumab könnten chemotherapeutisch alle Tumorzellen erreicht und in den Zelltod getrieben werden, während gesunde Hirnzellen ohne Rezeptor geschont würden.

In Zellkulturversuchen konnten die Forscher die Methylierung bereits rückgängig und den „Todesrezeptors“ wieder funktionstüchtig machen: Die Tumorzellen reagierten auf die Medikamente und starben ab. Wurde das Ablesen wieder unterdrückt, waren die Zellen erneut resistent.

„Bisher ist es noch nicht möglich, therapeutisch ausschließlich einzelne Gene gezielt durch diese Manipulationen anzuschalten. Die Kenntnis der Tumormarker kann jedoch richtungweisend für die Entwicklung neuer Therapien sein, die diese Genmanipulation zum Ziel hat“, erklärt Dr. Wolf Müller. Durch gezielte Untersuchungen am Tumorgewebe vor einer solchen Therapie könnten nun die Patienten mit einem intakten Todesrezeptor identifiziert werden. Diese hätten dann gute Voraussetzungen, um von der erfolgversprechenden Therapie zu profitieren, während anderen Patienten zumindest die Nebenwirkungen einer aussichtslosen Therapie erspart blieben.

Literatur:
Epigenetic Silencing of Death Receptor 4 Mediates Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand Resistance in Gliomas. Agnes Elias, Markus D Siegelin, Albert Steinmüller, Andreas von Deimling, Ulrike Lass, Bernhard Korn, Wolf Mueller, Clinical Cancer Research, 2009, Epub ahead of print.
Weitere Informationen über die Neuropathologie im Internet:
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– Leitender Oberarzt –
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