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Rätsel gelöst - Wie Cortison bei der Behandlung von Rheumatoider Arthritis wirkt

29.11.2011
Trotz seiner Nebenwirkungen wird Cortison bereits seit 1948 zur Behandlung von Rheumatoider Arthritis (chronische Gelenkentzündung) eingesetzt.

Forscher des Leibniz-Instituts für Altersforschung in Jena deckten wichtige Details des Wirkmechanismus auf, die für die Trennung der gewünschten Therapie von Nebenwirkungen nutzbar sind. Sie wiesen nach, in welchem Zelltyp Cortison wirkt und wie in diesen Zellen der für den Therapieerfolg relevante Mechanismus aussieht. Bei Mäusen mit Antigen-induzierter Arthritis ist die Hemmung des Entzündungsbotenstoffes Interleukin-17 durch das Glucocorticoid-Rezeptor-Dimer in den T-Zellen des Immunsystems essentiell. (PNAS 2011, doi: 10.1073/pnas.1105857108)


Cortison, ein Steroidhormon der Nebennierenrinde, wird seit Jahren zur Behandlung von Rheumatoider Arthritis, einer chronischen Gelenkentzündung, eingesetzt. Im Vergleich zu unbehandelter Arthritis (Abb. a) nehmen die entzündeten, lila eingefärbten Bereiche bei Cortison-Therapie (Abb. b) deutlich ab. (Grafik: K. Wagner, FLI)

Rheumatoide Arthritis ist eine äußerst schmerzhafte, chronisch verlaufende Entzündung der Gelenke, die im Krankheitsverlauf zu Gelenkverformungen und zur Zerstörung des Gelenkknorpels bzw. -knochens führt. Von dieser auch als "Rheuma" bezeichneten Krankheit ist etwa 1 Prozent der Bevölkerung weltweit betroffen; in Deutschland allein 800.000. Erkrankte leiden unter Schmerzen; ihre Gelenke sind geschwollen, warm und druckempfindlich. Ein fehlgesteuertes Immunsystem, bei der körpereigene Zellen angriffen werden (Autoimmunerkrankung), scheint eine mögliche Hauptursache zu sein.

Mit der Entdeckung der Hormone der Nebennierenrinde (Glucocorticoide) und dem erfolgreichen Einsatz bei Arthritis, für den es 1948 den Nobelpreis für Medizin gab, fand man erstmals ein Mittel, das bis heute zur Therapie von Rheumatoider Arthritis und anderer Entzündungserkrankungen verwendet wird; das Cortison. Leider zeigte sich sehr bald, dass Cortison nicht nur seine guten Seiten hat, sondern bei Langzeitanwendung zu beträchtlichen Nebenwirkungen führt: Wasser- und Fetteinlagerungen, Diabetes bis hin zum schleichenden Knochenabbau (Osteoporose); "Fluch" und "Segen" des Cortisons.

Obwohl Cortison bereits seit mehr als 60 Jahren erfolgreich zur Arthritis-Behandlung eingesetzt wird, wusste man bisher nicht, welche Zellen im Körper für die therapeutische Wirkung verantwortlich sind und welcher Wirkmechanismus diesem Prozess zugrunde liegt. Alles jedoch wichtige Fragen, die vor dem Hintergrund der teils beträchtlichen Nebenwirkungen von Cortison geklärt werden müssen, um nebenwirkungsarme Medikamente entwickeln zu können.

Forschern des Leibniz-Instituts für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) gelang in Zusammenarbeit mit Immunologen und Pathologen der Friedrich-Schiller-Universität (FSU) in Jena, sowie Göttingen und Lyon (Frankreich) nun erstmals, den Mechanismus, dem die entzündungshemmende Wirkung von Cortison zugrunde liegt, aufzudecken und nachzuweisen, welche Zelltypen des Immunsystems bei der Behandlung eines Typs der Rheumatoiden Arthritis in Mäusen eine entscheidende Rolle spielen. Die Ergebnisse sind in der aktuellen Online-Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift "PNAS" veröffentlicht (Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2011, doi: 10.1073/pnas.1105857108).

Unser Immunsystem besitzt zum Schutz vor Infektionen verschiedene Abwehrzellen: Makrophagen vernichten z.B. Erreger durch Aufnahme und Verdauung, andere wiederum, wie die T- und B-Zellen, produzieren Botenstoffe oder Antigene, welche die Immunreaktion des Organismus steuern und so Abwehrzellen zum Entzündungsherd locken. "Durch das bei Rheumatoider Arthritis außer Kontrolle geratene Immunsystem wird körpereigenes Gewebe durch unterschiedliche Abwehrzellen des Immunsystems bekämpft", berichtet Dr. Jan Peter Tuckermann, Gruppenleiter am FLI. "Welche Zellen das sind und wie sie durch Cortison gehemmt werden können, untersuchten wir mit Hilfe transgener Mäuse", so Tuckermann weiter. "Zur Simulation der Rheumatoiden Arthritis des Menschen diente uns eine Krankheit bei der Maus, die der des Menschen in einigen Aspekten ähnelt; die Antigen-induzierte Arthritis".

"Während normale Arthritis-Mäuse durch Cortison therapierbar waren, waren die Mäuse, die keinen Glucocorticoid-Rezeptor in T-Zellen besaßen, gegenüber der Medikation von Glucocorticoiden resistent", informiert Dr. Ulrike Baschant, Postdoc in der Arbeitsgruppe Tuckermann. "Unsere Versuche zeigten, dass von den verschiedenen Abwehrzellen des Immunsystems nur die T-Zellen im Zentrum der Cortison-Therapie stehen", so Baschant weiter. Durch Freisetzung charakteristischer Botenstoffe (Cytokine), wie Interleukin-17 oder Interferon-Gamma, verstärken diese Zellen die arthritische Reaktion.

Glucocorticoid-Rezeptoren werden durch die Glucocorticoid-Bindung aktiviert und können ihre entzündungshemmende Wirkung als Einzel- (Monomer) oder als Doppelmolekül (Dimer) entfalten. Bisher nahmen die Biologen an, dass die Cytokine nur durch das Monomer gehemmt werden, das Dimer dabei aber keine Rolle spielt. Tuckermann und seine Kollegen machten nun im Mausmodell die überraschende Beobachtung, dass in den T-Zellen das Glucocorticoid-Rezeptor-Dimer für die Hemmung verantwortlich ist. Dabei ist vor allem die Hemmung von Interleukin-17 durch Cortison essentiell.

„Unsere Ergebnisse haben mit Sicherheit Konsequenzen auf Forschungskonzepte in der Industrie, die zur Entwicklung nebenwirkungsarmer Cortison-Präparate gegenwärtig vor allem die Einzelmolekül-Funktion des Glucocorticoid-Rezeptors berücksichtigen", sind sich die Biologen vom FLI sicher. "Mit unseren Ergebnissen haben wir aber gezeigt, dass dieser Ansatz dazu allein nicht ausreicht, sondern mehrere Faktoren eine Rolle spielen und zur Entwicklung neuer Medikamente herangezogen werden müssen, wie z.B. das Bremsen der Aktivität von autoreaktiven T-Zellen und der Produktion ihres Signalbotenstoffes Interleukin-17".

Sind die gefundenen Mechanismen auch in anderen Arthritis-Modellen nachweisbar? Welche Funktion hat der Glucocorticoid-Rezeptor in Nicht-Immunzellen? Weiterführende Untersuchungen dazu haben am FLI bereits begonnen. Diese Arbeiten werden im Rahmen des Schwerpunktprogramms "Osteoimmunology-Immunobone 1458" durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft gefördert.

Kontakt:

Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Beutenbergstr. 11, 07745 Jena
Tel.: 03641-656378, Fax: 03641-656335, E-Mail: koordinator@fli-leibniz.de
Originalpublikation:
Baschant U, Frappart L, Rauchhaus U, Bruns L, Reichardt HM, Kamradt T, Bräuer R, Tuckermann JP: Glucocorticoid therapy of antigen-induced arthritis depends on the dimerized glucocorticoid receptor in T cells. PNAS (2011), DOI: 10.1073/pnas.1105857108.

Hintergrundinfo

Rheumatoide Arthritis ist die häufigste chronisch entzündliche Erkrankung der Gelenke. Weltweit ist etwa ein Prozent der Bevölkerung betroffen, in Deutschland allein 800.000. Frauen sind zwei- bis dreimal häufiger als Männer davon betroffen. Die Erkrankung kann bereits im Kindesalter auftreten. Die eigentliche Ursache für diese Erkrankung ist bis heute noch nicht endgültig geklärt. Ein fehlgesteuertes Immunsystem scheint ein Hauptgrund zu sein (Angriff auf körpereigene Zellen, Autoimmunerkrankung).

Die Krankheit verläuft fortschreitend und schubweise. Patienten leiden unter Schmerzen; ihre Gelenke sind geschwollen, druckempfindlich und warm. Die "Morgensteifigkeit" der Gelenke, die sich mit zunehmender Aktivität über den Tag hin bessert, ist ein charakteristisches Frühsymptom. Oft sind die Fingergelenke, aber auch die Knie betroffen. Beschwerden treten symmetrisch auf, d.h. links und rechts sind die gleichen Gelenke betroffen. Gelenkverformungen und Fehlstellungen treten mit zunehmender Zerstörung des Knorpels und Knochens auf.

Glucocorticoide zählen zu den Corticosteroiden, einer Klasse von Steroidhormonen aus der Nebennierenrinde. Natürlich vorkommende Glucocorticoide (z.B. Cortison) sind Abkömmlinge des Progesterons (Gelbkörperhormon). Sie haben vielfältige physiologische Wirkungen: beeinflussen den Stoffwechsel, Wasser- und Elektrolythaushalt, das Nerven- und Herz-Kreislaufsystem. Darüber hinaus wirken sie entzündungshemmend und immunsuppressiv.

Der Glucocorticoid-Rezeptor ist ein intrazellulärer Hormonrezeptor, der zur Klasse der Liganden-aktivierten Transkriptionsfaktoren gehört und Glucocorticoide, wie Cortison, bindet. Die Rezeptoren befinden sich nahezu in allen Körperzellen und können über verschiedene Mechanismen, als Dimer oder Monomer, agieren. Wenn zwei aktivierte Glucocorticoid-Rezeptoren dimerisieren, bildet sich ein Homodimer, das an bestimmte Bereiche der DNA bindet und damit die Transkription von Genen beeinflusst, d.h. das Abschreiben der Information in Boten-RNA, eine Vorraussetzung für die Synthese bestimmter Eiweiße. Alternativ dazu kann der Rezeptor aber auch als Monomer mit anderen Transkriptionsfaktoren, wie zum Beispiel AP-1 und NF-kappaB, die bei Entzündungsreaktionen eine große Rolle spielen, interagieren und so deren Aktivität regulieren.

Das Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena ist das erste deutsche Forschungsinstitut, das sich seit 2004 der biomedizinischen Altersforschung widmet. Über 330 Mitarbeiter aus 25 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von Alterungsprozessen und altersbedingten Krankheiten. Näheres unter http://www.fli-leibniz.de.

Zur Leibniz-Gemeinschaft gehören zurzeit 87 Forschungsinstitute und Serviceeinrichtungen für die Forschung sowie drei assoziierte Mitglieder. Die Ausrichtung der Leibniz-Institute reicht von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Sozial- und Raumwissenschaften bis hin zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute arbeiten strategisch und themenorientiert an Fragestellungen von gesamtgesellschaftlicher Bedeutung. Bund und Länder fördern die Institute der Leibniz-Gemeinschaft daher gemeinsam. Näheres unter http://www.leibniz-gemeinschaft.de.

Friedrich-Schiller-Universität Jena (FSU): Näheres unter http://www.uni-jena.de

Dr. Kerstin Wagner | idw
Weitere Informationen:
http://www.fli-leibniz.de/

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