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Protein-Recycling schützt vor Krankheiten

04.05.2009
Zelleigener Recycling-Mechanismus verhindert Produktion defekter und schädlicher Eiweiße / Heidelberger Wissenschaftler veröffentlichen in renommierter Fachzeitschrift "Cell"

Recycling schont nicht nur Ressourcen, sondern schützt auch vor Krankheiten: Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg und des European Molecular Biology Laboratory (EMBL) haben den ersten Schritt im Recycling-Mechanismus eines wichtigen Proteinkomplexes entdeckt, der die Produktion fehlerhafter und krankheitsverursachender Proteine verhindert.

Ohne Recycling stünden der Zelle die Bausteine dieses Kontroll-Komplexes nicht in ausreichender Zahl zur Verfügung. Die Studie ist am 1. Mai 2009 in der Fachzeitschrift "Cell" veröffentlicht worden.

Das Erbgut enthält für jedes einzelne Eiweiß des Körpers eine Bauanleitung, die abgelesen, in Form von Botenmolekülen kopiert und anschließend in Eiweiße übersetzt wird. Dieser Prozess ist sehr fehleranfällig; fehlerhafte Eiweiße jedoch können ihre Funktion verlieren oder schädlich wirken und Krankheiten verursachen. Daher gibt es zahlreiche zelleigene Kontrollmechanismen. Einer dieser Mechanismen baut speziell Botenmoleküle mit fehlerhaften Informationen ab (NMD von `nonsense-mediated decay´), bevor sie übersetzt werden. "Ist dieser Mechanismus außer Kraft gesetzt, kann es zur Ausprägung genetischer Erkrankungen kommen, die normalerweise durch den NMD abgefangen würden", erklärt Dr. Niels Gehring, Erstautor des Artikels.

Dieser schadensbegrenzende Effekt ist bei einer bestimmten Form der erblichen Bluterkrankung Thalassämie zu beobachten: Die Qualitätskontrolle durch die NMD-Maschinerie verhindert, dass aufgrund von Fehlern in der Erbinformation große Mengen defekter Proteine gebildet werden, die zu einem schwereren Verlauf führen würden. Defekte dieses Kontrollsystems spielen außerdem eine wichtige Rolle bei erworbenen Erkrankungen wie dem Krebs.

Wichtiger Bestandteil des Mechanismus ist ein spezieller Proteinkomplex (EJC von `exon-junction-complex´), der an die Botenmoleküle bis zu ihrer Übersetzung bindet und auch fehlerhafte Informationen anzeigt. Jederzeit gibt es pro Zelle rund 400.000 mögliche Bindungsstellen an Botenmolekülen für den EJC-Komplex, es liegen aber nur Bauteile für 10.000 Komplexe vor. Eine zügige Demontage und Wiederverwendung ist daher notwendig, soll die Qualitätskontrolle besonders der neu gebildeten Botenmoleküle weiterhin funktionieren.

Das Wissenschaftlerteam um Professor Dr. Matthias Hentze, Vizedirektor des EMBL, und Professor Dr. Andreas Kulozik, Ärztlicher Direktor der Abteilung Onkologie, Hämatologie, Immunologie und Pneumologie am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Heidelberg, entdeckten, dass das Protein PYM für diesen Recyclingvorgang verantwortlich ist. "Ohne PYM lösen sich die EJC-Komplexe nicht vollständig von den Botenmolekülen und können auch nicht wiederverwendet werden", erklärt Professor Hentze.

Kooperation zwischen EMBL und Universitätsklinikum Heidelberg

Sie fanden außerdem heraus, dass PYM an die Strukturen gebunden ist, in denen die Übersetzung der genetischen Information in Eiweiße stattfindet. So ist gesichert, dass PYM die EJC-Komplexe erst unmittelbar vor der Übersetzung entfernt. Werden die Komplexe schon vorher entfernt, hat die Kontrollmaschinerie keine Marker als Anhaltspunkte und erkennt fehlerhafte Informationen nicht.

"Wir konnten in unseren Arbeiten zeigen, dass PYM ein wichtiger Bestandteil der zellulären Qualitätskontrolle ist. Ist die Funktion von PYM gestört, stehen nicht ausreichend EJC-Komplexe zur Verfügung, um die Botenmoleküle für die Übersetzung zu präparieren und fehlerhafte Informationen zu markieren", so Professor Kulozik. Die neuen Ergebnisse schließen eine Lücke im Verständnis zellulärer Kontrollmechanismen, sollen aber auch medizinisch genutzt werden. "Wenn es uns gelingt, den NMD-Kontrollmechanismus durch Medikamente gezielt zu steuern, können wir die Ausprägung genetischer Erkrankungen beeinflussen und ihre Symptome an einem sehr frühen Schritt verhindern oder zumindest abschwächen."

Das Universitätsklinikum Heidelberg und das European Molecular Biology Laboratory (EMBL) arbeiten bereits seit 2002 im Rahmen der Molecular Medicine Partnership Unit (MMPU) erfolgreich zusammen. Ziel der MMPU ist es, molekularbiologische Grundlagenforschung mit klinischer Medizin zu verknüpfen und so ein tieferes Verständnis für verschiedene Erkrankungen zu erlangen.

Literatur:
Niels H. Gehring, Styliani Lamprinaki, Andreas E. Kulozik and Matthias W. Hentze: Disassembly of Exon Junction Complexes by PYM. Cell, Volume 137, Issue 3, 1 May 2009, Pages 536-548.

doi:10.1016/j.cell.2009.02.042

Ansprechpartner:
Prof. Dr. med. Andreas E. Kulozik
Pädiatrische Onkologie, Hämatologie und Immunologie
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Tel.: 06221 / 56 45 55
E-Mail: Andreas.Kulozik(at)med.uni-heidelberg.de
Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Heidelberg
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