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Neutronenforschung liefert Erklärung für Nierenversagen bei Chemotherapie mit Antibiotikum

30.10.2012
Neutronenstreuexperimente haben jetzt neue Einsichten in die Ursache von Nebenwirkungen eines weltweit verschriebenen Antimykotikums (Anti-Pilz-Medikaments) gebracht.

Den von Wissenschaftlern am King's College in London und am Institut Laue-Langevin in Grenoble durchgeführten und in Scientific Reports veröffentlichten Analysen gehen 40 Jahre Diskussion voraus. Sie könnten Medikamentenherstellern helfen, gesundheitsgefährdende Komplikationen zu vermindern.

Überall auf der Welt, drinnen und draußen, enthält die Atemluft Pilzsporen. Obwohl sie gelegentlich zu Allergien, Asthma oder Hautausschlägen führen, wehrt das körpereigene Immunsystem leicht die Mehrzahl dieser Sporen ab. Einem weit größeren Risiko sind Personen ausgesetzt, deren Immunsystem bereits angegriffen ist, wie z.B. HIV-Infizierte, Brandopfer mit schweren Verbrennungen oder Personen unmittelbar nach einer Chemotherapie.

Behandlung mit AmB

Die erfolgreichste Behandlung ist heute das erstmals in den 1950er-Jahren entwickelte Antibiotikum Amphotericin B (AmB), das nachgewiesenermaßen Pilzzellen angreift und äußerst wirksam ist. Bei dieser Art von Pilzinfektionen beträgt die Sterblichkeit bei gesundheitlich angegriffenen Patienten ohne Behandlung etwa 80 bis 95 Prozent und fällt auf unter 30 Prozent bei Behandlung mit AmB.

In den letzten 20 Jahren zeigte sich jedoch ein dramatischer Anstieg von Infektionen, weil die Pilze eine Resistenz gegen Antibiotika entwickelt haben. Deshalb mussten erhöhte Dosen von AmB verschrieben werden, was unerwartet schwere und manchmal tödliche Nebenwirkungen zur Folge hatte. Untersuchungen haben gezeigt, dass bei diesen erhöhten Dosen etwa 50 Prozent der Patienten an einer Art von Nierenvergiftung litten. In einer Untersuchung mussten 15 Prozent der Patienten unter dem Einfluss des Medikaments zur Nierendialyse. In selteneren Fällen führte AmB sogar zu einem totalen Versagen von Niere, Leber oder gar dem Herzen.

Die verbreitete Erklärung für die Wirkungsweise von AmB war die, dass es sich mit Molekülen in der Membran verbindet und walzenförmige Löcher bildet, durch die Zellmaterial austreten oder schädliches Material eindringen und die Zelle abtöten kann.

Während Pilzmembranen sogenanntes Ergosterin enthalten, beinhalten tierische und menschliche Zellmembranen das bekanntere Cholesterin. Man nimmt an, dass AmB zur Bildung dieser Membranlöcher leichter mit Ergosterin als mit Cholesterin reagiert. Dies würde erklären, warum AmB bei niedrigen Dosen zur Infektionsbehandlung verwendet werden kann, ohne den Patienten zu schaden. Bisher gab es aber keinen direkten Hinweis, der diese Hypothese gestützt hätte.

Strukturanalyse durch Neutronenbeugung am ILL

In ihrer Veröffentlichung beschreiben Dr. David Barlow und seine Kollegen vom King's College in London Neutronenbeugungsexperimente am Institut Laue-Langevin, dem führenden Zentrum für Neutronenforschung, die zeigten, wie AmB mit Pilz- und tierischen Zellmembranen auf submolekularer Skala von etwa einem Millionstel der Dicke eines menschlichen Haares wechselwirkt.

Wie alle Teilchen zeigen Neutronen ein wellenartiges Verhalten, und wenn sie auf Hindernisse von der Größe ihrer Wellenlänge treffen, streuen sie unter wohl definierten Winkeln. Diese Eigenschaft ermöglicht es Wissenschaftlern mit Neutronenquellen wie denen am ILL, durch Analyse der Streumuster die Struktur des Materials aufzuklären, das die Neutronen durchquert haben.

Das Team stellte zwei verschiedene Membranproben mit Schichten aus Lipiden her ‒ fettigen Molekülen, die sich in allen Zellen finden ‒ und kombinierte sie entweder mit Cholesterin oder Ergosterin. Dabei wurden Deuteriumtechniken angewandt, bei denen Deuterium ‒ ein schwereres Wasserstoffisotop, das Neutronen gut von dem leichteren Vetter unterscheiden können ‒ entweder in die Membranprobe oder das Medikament eingefügt wurde und so diesen Teil des Systems markiert, um ihn während der Wechselwirkung zu verfolgen.

Die Ergebnisse

Mit dieser Technik fand das Team den ersten experimentellen Hinweis für die theoretischen „Leck-Löcher“, die aus der Entwicklung der „walzenförmigen“ Strukturen hervorgehen, die sich in beiden Membranen unter dem Einfluss von AmB bilden.

Es zeigte sich jedoch, dass die Walzen bei der gleichen relativen Dosis tiefer in die Pilzmembranen eindringen als in menschliche Membranen. Das bedeutet, dass bei niedrigen Dosen zur Behandlung das AmB Löcher in Pilzzellen, nicht aber ohne Weiteres in menschlichen Zellen öffnen kann. Nur bei erhöhter Dosis entstehen Löcher durch beide Arten von Membranen hindurch mit der daraus resultierenden Schädigung von gesundem Gewebe.

Der Grund für diesen Unterschied beim Einbringen in die Membranen könnte in den unterschiedlichen Einbringungswinkeln liegen, die in dieser Arbeit erstmals festgestellt wurden. Wenn AmB in die ergosterinhaltigen Pilzmembranen eindringt, scheint es weniger geneigt als beim Eindringen in menschliche cholesterinhaltige Membranen.

Für Dr. Barlow ist der nächste Schritt die Verbesserung der Auflösung der Analyse, um den genauen Bereich des Medikaments zu bestimmen, der diese Walzenstrukturen bildet. In diesem Bereich müssten Medikament-Entwickler experimentieren, um die AmB-Spezifität auf Pilzzellen zu verbessern, oder dazu verwenden, ein ganz neues Medikament mit weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen zu entwickeln.

Zitate

„Das sind schwerwiegende und möglicherweise tödliche Nebenwirkungen. Das Problem ist, dass bisher niemand in der Lage war, experimentell herauszufinden, wie AmB arbeitet, obwohl es bereits in den 1950er-Jahren entwickelt wurde. Dies ist aber erforderlich, wenn wir die Komplikationen vermindern oder seine therapeutischen Eigenschaften in neuen, weniger gefährlichen Medikamenten nutzen wollen“, so Dr. David Barlow vom King's College.

„Neutronen sind ein ideales Werkzeug zur Untersuchung von biologischem Material und seinem Verhalten, da Proteine, Viren und Zellenmembranen alle in der Größenordnung von 1 bis 10 Nanometer und damit gerade in der richtigen Größenklasse sind. Ferner reagieren Neutronen besonders empfindlich auf leichtere Atome wie Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff, aus denen diese organischen Moleküle bestehen, und können sehr einfach zwischen diesen unterscheiden.

Mit einer der stärksten Neutronenquellen der Welt hat das ILL eine lange Geschichte von bedeutenden Durchbrüchen im Verständnis und bei der Verbesserung von Medikamentenzufuhr und Behandlungsmechanismen“, ergänzt Dr. Bruno Demé, Wissenschaftler am ILL, der mit Dr. Barlow an der D16-Neutronenbeugungsapparatur am ILL arbeitete.

Arno Laxy | idw
Weitere Informationen:
http://www.ill.eu/
http://www.kingshealthpartners.org/

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