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Neuen Risikofaktor für Bluthochdruck in der Schwangerschaft entdeckt

19.11.2012
Präeklampsie, eine schwere Schwangerschaftskomplikation, ist eine der Haupttodesursachen für Mutter und Kind in Europa und den USA. Betroffen ist etwa jede 20. Schwangerschaft. Hauptsymptome sind Bluthochdruck und Eiweiß im Urin. Die Entstehung der Präeklampsie ist ungeklärt.

Dr. Florian Herse (Experimental and Clinical Research Center, ECRC, von Max-Delbrück-Centrum, MDC, und Charité) sowie Dr. Ralf Dechend (ECRC und Helios Klinik Berlin) haben jetzt ein Enzym entdeckt, das bei betroffenen Frauen verstärkt auftritt und offenbar an der Symptomatik beteiligt ist. Im Tierversuch blockierten sie dieses Enzym und konnten so den Krankheitsverlauf mildern (10.1161/CIRCULATIONAHA.112.127340)*.

Die Präeklampsie hat ihren Ursprung in der Plazenta, die den Embryo und den Fetus in der Gebärmutter mit Nährstoffen versorgt. Für ihre Studie haben Dr. Herse und Dr. Dechend deshalb Gewebeproben von 25 Frauen, die an Präeklampsie erkrankt waren, sowie 23 gesunden Schwangeren analysiert. Die Gewebeproben von Frauen mit Präeklampsie hatten sie von Kliniken aus Finnland, Norwegen, Österreich und den USA erhalten, mit denen sie eng zusammenarbeiten.

Mit Hilfe eines Genchips untersuchten die Forscher in Berlin die Expression von fast 40 000 Genen. Dabei entdeckten sie, dass bei Frauen mit Präeklampsie ein Enzym, kurz CYP2J2 genannt, in Zellen der Plazenta und der Gebärmutterschleimhaut (Dezidua) ungewöhnlich hoch ist. Die Plazenta ist aus kindlichen Zellen aufgebaut, die Dezidua ist hingegen mütterliches Gewebe. Das Enzym ist an der Herstellung von Stoffwechselprodukten (Metaboliten) beteiligt, die unter anderem Entzündungsprozesse, Gefäßwachstum und den Blutdruck regulieren und als EETs (epoxyeicosatrienoic acids) bezeichnet werden.

Dr. Herse und Dr. Dechend konnten die Zellen, welche das Enzym CYP2J2 herstellen, als Trophoblasten identifizieren. Die Trophoblasten erfüllen in der Schwangerschaft eine wichtige Funktion. Diese kindlichen Zellen wandern aus der Plazenta in die Gebärmutterschleimhaut der Mutter ein. Dort bewirken die Trophoblasten einen Umbau bestimmter Blutgefäße, der Spiralarterien, damit der Embryo ausreichend mit Nährstoffen versorgt werden kann. Wachsen die Trophoblasten jedoch nicht ausreichend tief in die Gebärmutterschleimhaut ein, so ist der Umbau gestört und es kann zu einer Mangelversorgung des Kindes und zu Präeklampsie kommen. EET hat dabei offenbar einen schädlichen Einfluss, da es einen Stoff aktiviert, der die Trophoblasten am Einwachsen in die Gebärmutterschleimhaut hindert.

Schützende und schädliche Wirkung

Frühere Studien haben EETs ausschließlich positive Auswirkungen auf das Herzkreislaufsystem zugeschrieben. EETs vermitteln die Erweiterung von Gefäßen und senken somit den Blutdruck. Außerdem schützen sie das Gewebe bei Sauerstoffmangel vor dem Absterben. Bei normal verlaufenden Schwangerschaften sind die EET-Werte leicht erhöht.

In früheren Experimenten mit trächtigen gesunden Ratten hat sich gezeigt, dass die medikamentöse Blockade des Enzyms CYP2J2 und die damit verbundene Hemmung der EET-Produktion zu Bluthochdruck und Nierenversagen führt. Bei trächtigen Ratten mit Präeklampsie-Symptomen dagegen tritt der entgegengesetzte Effekt ein: Durch Hemmung von CYP2J2 konnten die ECRC-Forscher bei diesen Tieren den Bluthochdruck senken.

Wie kann es zu diesen widersprüchlichen Beobachtungen kommen? Dr. Herse und Dr. Dechend konnten zeigen, dass die EETs zu weiteren Stoffwechselprodukten umgewandelt werden können. So werden sie durch ein bestimmtes Enzym (Cyclooxygenase, COX) so umgebaut, dass sie unter anderem das Zusammenziehen der Blutgefäße und damit eine Erhöhung des Blutdrucks bewirken. EET, eigentlich ein Blutdrucksenker, wird so bei Präeklampsie zu einem Blutdrucksteigerer. Hemmten die Forscher bei den trächtigen Tieren aber die Cyclooxygenase, wurde EET nicht umgebaut und der Blutdruck erhöhte sich nicht. „Das zeigt, dass sowohl die verstärkte Herstellung von EET in der Plazenta, als auch die Umwandlung durch Cyclooxygenase in blutdrucksteigernde Hormone die Entstehung von Präeklampsie begünstigen“, erklären Dr. Herse und Dr. Dechend.

Botenstoff des Immunsystems fördert offenbar Entstehung der Präeklampsie

Warum aber produziert der Körper von Frauen mit Präeklampsie mehr CYP2J2 und somit mehr EET? Eine Ursache dafür ist offenbar ein Botenstoff des Immunsystems, das TNF-alpha. Dieser Signalstoff wird in einer frühen Phase der Schwangerschaft ausgeschüttet, wenn die Plazenta zu wenig durchblutet ist und dadurch Sauerstoffmangel herrscht. Wie die Forscher zeigen konnten, fördert TNF-alpha in der Plazenta die Produktion von CYP2J2 und EET. In anderen Geweben wäre diese Reaktion sinnvoll, da EET Gewebe, das zu wenig durchblutet wird und deshalb zu wenig Sauerstoff bekommt, vor dem Absterben rettet. In der Plazenta dagegen führt die Ankurbelung der Produktion von CYP2J2 und EET zu einem Teufelskreis: Die Trophoblasten wachsen schlechter in die Gebärmutterschleimhaut ein und die Blutgefäße bilden sich nicht korrekt um, sodass sich sowohl die Blutversorgung der Plazenta als auch des Embryo verschlechtert. In der Folge bekommt die Mutter Bluthochdruck und EET wird unter diesen Bedingungen so umgewandelt, dass der Blutdruck weiter steigt.

Eine Behandlung der Präeklampsie, an der jedes Jahr Schätzungen zufolge weltweit mehrere zehntausende von Müttern sterben, ist nach wie vor schwierig. Die einzige Möglichkeit ist, die Geburt frühzeitig einzuleiten, wenn die Symptome bei der Mutter zu bedrohlich werden. In Deutschland ist Präeklampsie die Ursache für bis zu 20 000 Frühgeburten jährlich. Sobald das Kind auf der Welt ist, klingen die Symptome bei der Mutter ab. Trotzdem drohen ihr Spätfolgen wie Herzinfarkt, Bluthochdruck und Schilddrüsenerkrankungen. Auch das Kind hat ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen und je nach Entwicklungsstadium können Tod oder lebenslange schwere Behinderung die Folge der Frühgeburt sein. Die Forschungen von Dr. Herse und Dr. Dechend weisen auf einen bislang unbekannten Mechanismus hin und können zum besseren Verständnis des Krankheitsverlaufs und seiner Ursachen beitragen und möglicherweise schließlich helfen, eine Therapie zu entwickeln.

*CYP2J2 expression and circulating epoxyeicosatrienoic metabolites in preeclampsia

Florian Herse, PhD1; Babbette LaMarca, PhD2; Carl A. Hubel, PhD3; Tea Kaartokallio, MSc4; A. Inkeri Lokki, MSc4; Eeva Ekholm, MD, PhD5; Hannele Laivuori, MD, PhD 4; Martin Gauster, PhD6; Berthold Huppertz, PhD6; Meryam Sugulle, MD7; Michael J Ryan, PhD2; Sarah Novotny, MD2; Justin Brewer, MD2; Joon-Keun Park, PhD8; Michael Kacik, MD9; Joachim Hoyer, MD9; Stefan Verlohren, MD10; Gerd Wallukat, PhD1; Michael Rothe, PhD11; Friedrich C Luft, MD1; Dominik N. Muller, PhD1,12; Wolf-Hagen Schunck, PhD13; Anne Cathrine Staff, MD, PhD7 and Ralf Dechend, MD1,14

1Experimental and Clinical Research Center, a joint cooperation between the Charité Medical Faculty and the Max-Delbrueck Center for Molecular Medicine, Berlin, Germany; 2Department of Obstetrics and Gynecology, University of Mississippi Medical Center, Jackson, USA; 3Magee-Womens Research Institute and Department of Obstetrics, Gynecology & Reproductive Sciences, University of Pittsburgh School of Medicine, PA, USA; 4Haartman Institute, Department of Medical Genetics, and Research Programs Unit, Women’s Health, University of Helsinki, Helsinki, Finland; 5Department of Obstetrics and Gynecology, Turku University Central Hospital, Turku, Finland; 6Institute of Cell Biology, Histology and Embryology, Medical University of Graz, Graz, Austria; 7Department of Obstetrics and Department of Gynaecology, Oslo University Hospital, Ulleval, and Faculty of Medicine, University of Oslo, Norway; 8Medical School of Hannover, Hannover, Germany; 9Department of Internal Medicine and Nephrology, Philipps-University, Marburg, Germany: 10Department of Obstetrics, Campus Virchow-Clinic, Charité University Medicine Berlin, Berlin, Germany; 11Lipidomix, Berlin, Germany; 12Friedrich-Alexander University, Erlangen, Germany; 13Max-Delbrueck-Center for Molecular Medicine, Berlin, Germany; 14Franz-Volhard Klinik, HELIOS-Klinik, Berlin, Germany

Kontakt:
Barbara Bachtler
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Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
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