Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Neue Ursache für Herzinfarkt gefunden

11.11.2013
Dramatisch erhöhtes Risiko bei gemeinsamem Auftreten zweier seltener Genveränderungen

Zwei seltene Genveränderungen können, wenn sie gemeinsam auftreten, eine Ursache für Herzinfarkt sein. Das fand ein internationales Forschungsteam bei der Untersuchung einer Großfamilie heraus, in der 23 Mitglieder einen Herzinfarkt erlitten hatten.

Die Genveränderungen (Mutationen) wirken sich auf den Stickstoffmonoxid (NO)-Signaltransduktionsweg in Blutplättchen (Thrombozyten) aus. Dies führt zum vermehrten Verkleben der Blutplättchen und zu einem dramatisch erhöhten Herzinfarktrisiko.

Die Forscher um Jeanette Erdmann, Christian Hengstenberg und Heribert Schunkert (Institut für Integrative und Experimentelle Genomik der Universität zu Lübeck und Deutsches Herzzentrum München) fanden darüber hinaus eine ähnliche, aber in der Bevölkerung häufiger vorkommende Mutation, die ebenfalls das Herzinfarktrisiko erhöht, wenn auch in einem geringeren Maße. Teile des Projektes haben die Forscher im Rahmen des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) durchgeführt. Sie berichten über ihre Ergebnisse in der aktuellen Ausgabe von Nature.

Der Herzinfarkt zählt weltweit zu den häufigsten Todesursachen. Neben einem ungesunden Lebenswandel können auch erbliche Faktoren zur Entstehung der Erkrankung beitragen. Ein internationales Team von 42 Wissenschaftlern aus 36 Institutionen und sieben Ländern konnte nun die Ursache der Erkrankung in einer außergewöhnlich großen deutschen Familie, die 23 Herzinfarktpatienten umfasst, aufklären.

“Während die meisten Herzinfarkte sporadisch auftreten, sehen wir selten Familien mit sehr vielen Betroffenen, in denen scheinbar ein klassischer (Mendelscher) Erbgang vorliegt. Die zugrundeliegenden genetischen Varianten sind meist unbekannt”, erklärt Jeanette Erdmann von der Universität zu Lübeck.

Die Forscher nutzten für ihre Untersuchungen das sogenannte Next-Generation Sequencing, eine Methode mit der sie mit höchster Präzision das Erbgut von Personen untersuchen und krankheits-verursachende genetische Veränderungen (Mutationen) nachweisen können.

„Der für uns sehr überraschende Befund war, dass in dieser Familie nicht nur eine Mutation vorkommt, sondern gleich zwei, die zudem auch noch dasselbe Enzym betreffen. Wenn diese zusammen kommen, ist das Herzinfarktrisiko dramatisch erhöht”, ergänzt Heribert Schunkert vom Deutschen Herzzentrum München.

Die Mutationen betreffen die zwei gemeinsam arbeitenden Gene GUCY1A3 und CCT7. Die Forscher vermuten, dass beiden Mutationen nur in dieser Familie zusammen vorkommen. Umfangreiche funktionelle Untersuchungen ergaben, dass die mutierten Proteine vor allem die stickstoffmonoxid-abhängige Ruhigstellung der Blutplättchen verhindern und deshalb zu einer beschleunigten Gerinnselbildung führen. Eine beschleunigte Gerinnsel-bildung kann zur Verstopfung der Herzkranzgefäße führen und einen Herzinfarkt auslösen.

Das Team konnte zudem zeigen, dass dieser Mechanismus nicht nur in dieser Familie eine wichtige Rolle spielt, sondern auch in der Bevölkerung vorkommt. Denn eine sehr häufige Variante im GUCY1A3–Gen erhöht hochsignifikant das Herzinfarktrisiko.

„Zusammengefasst konnten wir zeigen, dass es einen Zusammenhang zwischen der stickstoffmonoxid-abhängigen Hemmung der Thrombozytenaktivierung und dem Herzinfarktrisiko gibt“, erläutert Christian Hengstenberg vom Deutschen Herzzentrum München.

Die Forscher zeigen zudem erstmalig, dass in Familien nicht nur nach einer krankheits-verursachenden Mutation gesucht werden sollte, sondern dass auch die Interaktion von zwei, möglicherweise auch mehreren, genetischen Veränderungen berücksichtigt werden muss.

Hintergrund

Die hier beschriebene Familie wurde im Rahmen der “Deutschen Herzinfarkt-Familienstudie” identifiziert. Die “Deutsche Herzinfarkt-Familienstudie” wurde 1997 ins Leben gerufen und verfolgt das Ziel, die genetischen Ursachen der koronaren Herzerkrankung und des Herzinfarktes aufzuklären.

Bis heute konnten 7.500 Probanden in die Studie aufgenommen werden, von den meisten dieser Probanden liegen Follow-Up-Daten der letzten zehn Jahre vor. Ein Schwerpunkt der Studie ist bis heute die Identifizierung und Analyse von seltenen Herzinfarktgroßfamilien mit mindestens fünf, manchmal sogar mehr als 20 betroffenen Familienmitgliedern. Betroffene Familien können sich bei den Forschern melden.

In der hier beschriebenen Studie sequenzierten die Wissenschaftler, in Kooperation mit Kollegen des Helmholtz-Zentrums in München (Tim Strom und Thomas Meitinger), die proteinkodierenden Regionen des Genoms (das sogenannte “Exom”) von drei betroffenen Cousinen. Anschließend suchten sie nach Veränderungen (Mutationen), die die drei betroffenen Familienmitglieder gemeinsam haben und die nicht bei gesunden Familienmitgliedern bzw. gesunden Kontrollprobanden vorkommen.

Ausgehend von 30.000 genetischen Varianten blieben nach komplexen, bioinformatischen Filterschritten am Ende zwei Mutationen in den Genen GUCY1A3 und CCT7 übrig. GU-CY1A3 kodiert die alpha1-Untereinheit der löslichen Guanylylzyklase. CCT7 kodiert ein so-genanntes Chaperonin-Protein, das die alpha1-Untereinheit der löslichen Guanylylzyklase stabilisiert und so erst funktionsfähig macht. Die alpha1-Untereinheit ist Teil der löslichen Guanylylzyklase (sGC), einem Enzym, das im kardiovaskulären System von großer Bedeutung ist. Die lösliche GC wird durch Stickstoffmonoxid (NO) aktiviert und katalysiert die Umwandlung von GTP zu cGMP, einem Botenstoff, der für die Weiterleitung von Signalen in der Zelle verantwortlich ist.

Funktionelle Untersuchungen an Blutzellen der Mutationsträger, in Zellkultur und im Mausmodell durchgeführt von Frank Kaiser aus dem Institut für Humangenetik und Cor de Wit aus dem Institut für Physiologie (beide Universität zu Lübeck) und Doris Koesling vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie (Universität zu Bochum), konnten zeigen, dass sowohl die Mutation in der alpha1-Untereinheit, als auch die Mutation im Chaperonin zu einer Reduzierung der Aktivität der sGC führt. Die Enzymaktivität wird aber nahezu komplett geblockt, wenn beide Mutationen gemeinsam vorliegen. Die komplette Blockade der Enzymaktivität führt im Mausmodell zu einer beschleunigten Gerinnselbildung und dem Verschluss von Blutgefäßen. Diese Befunde erklären das dramatisch erhöhte Herzinfarktrisiko der Familienmitglieder, die beide Mutationen in sich tragen.

Interessanterweise konnten die Wissenschaftler in den genetischen Daten von 30.000 Herzinfarktpatienten und 80.000 Kontrollen in Zusammenarbeit mit dem globalen Konsortium CARDIoGRAM nachweisen, dass nicht nur sehr seltene Mutationen im GUCY1A3-Gen das Herzinfarktrisiko erhöhen, sondern dass es auch häufige Varianten in diesem Gen gibt, die das Herzinfarktrisiko in der Bevölkerung erhöhen (siehe auch Nature Genetics 2013; 45:25-33).

Titel der Publikation:
Dysfunctional nitric oxide signalling increases risk of myocardial infarction
DOI: 10.1038/nature12722.
Die Arbeit wurde durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) im Kontext des NGFN-plus (Atherogenomics) und das Deutsche Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e. V. (DZHK) gefördert.

Für Rückfragen stehen zur Verfügung:

Prof. Dr. rer. nat. Jeanette Erdmann
Institut für Integrative und Experimentelle Genomik
Universität zu Lübeck
Maria-Goeppert-Str. 1
D-23562 Lübeck
Phone: +49-451-500-4857
Fax: +49-451-500-5288
E-mail: jeanette.erdmann@iieg.uni-luebeck.de
Prof. Dr. med. Heribert Schunkert
Prof. Dr. med. Christian Hengstenberg
Deutsches Herzzentrum München
Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen
Technische Universität München
Lazarettstraße 36
D-80636 München
Phone: +49-89-1218-4073
Fax: +49-89-1218-4013
E-mail: schunkert@dhm.mhn.de
E-mail: hengstenberg@dhm.mhn.de

Rüdiger Labahn | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-luebeck.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Medizin Gesundheit:

nachricht Sind Epilepsie-Patienten wetterfühlig?
23.05.2017 | Universitätsklinikum Jena

nachricht Dual-Layer Spektral-CT: Bessere Therapieplanung beim Bauchspeicheldrüsenkrebs
18.05.2017 | Deutsche Röntgengesellschaft e.V.

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Medizin Gesundheit >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Lässt sich mit Boten-RNA das Immunsystem gegen Staphylococcus aureus scharf schalten?

Staphylococcus aureus ist aufgrund häufiger Resistenzen gegenüber vielen Antibiotika ein gefürchteter Erreger (MRSA) insbesondere bei Krankenhaus-Infektionen. Forscher des Paul-Ehrlich-Instituts haben immunologische Prozesse identifiziert, die eine erfolgreiche körpereigene, gegen den Erreger gerichtete Abwehr verhindern. Die Forscher konnten zeigen, dass sich durch Übertragung von Protein oder Boten-RNA (mRNA, messenger RNA) des Erregers auf Immunzellen die Immunantwort in Richtung einer aktiven Erregerabwehr verschieben lässt. Dies könnte für die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs bedeutsam sein. Darüber berichtet PLOS Pathogens in seiner Online-Ausgabe vom 25.05.2017.

Staphylococcus aureus (S. aureus) ist ein Bakterium, das bei weit über der Hälfte der Erwachsenen Haut und Schleimhäute besiedelt und dabei normalerweise keine...

Im Focus: Can the immune system be boosted against Staphylococcus aureus by delivery of messenger RNA?

Staphylococcus aureus is a feared pathogen (MRSA, multi-resistant S. aureus) due to frequent resistances against many antibiotics, especially in hospital infections. Researchers at the Paul-Ehrlich-Institut have identified immunological processes that prevent a successful immune response directed against the pathogenic agent. The delivery of bacterial proteins with RNA adjuvant or messenger RNA (mRNA) into immune cells allows the re-direction of the immune response towards an active defense against S. aureus. This could be of significant importance for the development of an effective vaccine. PLOS Pathogens has published these research results online on 25 May 2017.

Staphylococcus aureus (S. aureus) is a bacterium that colonizes by far more than half of the skin and the mucosa of adults, usually without causing infections....

Im Focus: Orientierungslauf im Mikrokosmos

Physiker der Universität Würzburg können auf Knopfdruck einzelne Lichtteilchen erzeugen, die einander ähneln wie ein Ei dem anderen. Zwei neue Studien zeigen nun, welches Potenzial diese Methode hat.

Der Quantencomputer beflügelt seit Jahrzehnten die Phantasie der Wissenschaftler: Er beruht auf grundlegend anderen Phänomenen als ein herkömmlicher Rechner....

Im Focus: A quantum walk of photons

Physicists from the University of Würzburg are capable of generating identical looking single light particles at the push of a button. Two new studies now demonstrate the potential this method holds.

The quantum computer has fuelled the imagination of scientists for decades: It is based on fundamentally different phenomena than a conventional computer....

Im Focus: Tumult im trägen Elektronen-Dasein

Ein internationales Team von Physikern hat erstmals das Streuverhalten von Elektronen in einem nichtleitenden Material direkt beobachtet. Ihre Erkenntnisse könnten der Strahlungsmedizin zu Gute kommen.

Elektronen in nichtleitenden Materialien könnte man Trägheit nachsagen. In der Regel bleiben sie an ihren Plätzen, tief im Inneren eines solchen Atomverbunds....

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Meeresschutz im Fokus: Das IASS auf der UN-Ozean-Konferenz in New York vom 5.-9. Juni

24.05.2017 | Veranstaltungen

Diabetes Kongress in Hamburg beginnt heute: Rund 6000 Teilnehmer werden erwartet

24.05.2017 | Veranstaltungen

Wissensbuffet: „All you can eat – and learn”

24.05.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

DFG fördert 15 neue Sonderforschungsbereiche (SFB)

26.05.2017 | Förderungen Preise

Lässt sich mit Boten-RNA das Immunsystem gegen Staphylococcus aureus scharf schalten?

26.05.2017 | Biowissenschaften Chemie

Unglaublich formbar: Lesen lernen krempelt Gehirn selbst bei Erwachsenen tiefgreifend um

26.05.2017 | Gesellschaftswissenschaften