Neue Therapieansätze bei RET-Fusion – Zwei neue Inhibitoren gegen Treibermutation

Die Personalisierte Krebsmedizin, bei der die Therapie einer Erkrankung gezielt auf den einzelnen Patienten ausgerichtet wird, bekommt eine immer größere Bedeutung in der Krebstherapie. Durch molekularbiologische Diagnostik können sogenannte Treibermutationen, die das Wachstum eines Tumors antreiben, identifiziert werden. Die Entwicklung von Medikamenten, die gezielt solche Treibermutationen inhibieren und so das Tumorwachstum hemmen, ist ein Hauptziel der modernen Krebsmedizin.

RET ist ein Gen, das in vielen verschiedenen Tumorarten, wie zum Beispiel Lungenkrebs, häufig verändert vorliegt. Strukturelle Veränderungen führen zum Beispiel zu Fusionen des von RET kodierten Kinase-Proteins mit anderen Proteinen. RET-Fusionen sind ein vielversprechendes Ziel für Präzisionsmedikamente, da sie nur in Krebszellen, aber nicht in benachbarten gesunden Zellen vorkommen. Jedoch zeigen alle bislang entwickelten RET-Kinase-Inhibitoren nur eine sehr limitierte Wirkung in Patienten.

Um die Gründe für die begrenzte Wirksamkeit besser zu verstehen und die Identifizierung von verbesserten Inhibitoren zu ermöglichen, haben Forscher des Institutes für Pathologie und der Abteilung für Translationale Genomik an der Uniklinik Köln in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Martin Sos verschiedene RET-Fusionen zellulär und strukturell charakterisiert. Dabei identifizierten die Wissenschaftler zwei Inhibitoren, die sehr effizient gegen Tumorzellen mit RET-Fusionen wirken.

In Zusammenarbeit mit externen Kooperationspartnern in Köln (Prof. Dr. Roman Thomas), Luzern (Prof. Dr. Oliver Gautschi), an der TU Dortmund (Prof. Dr. Stefan M. Kast) und dem Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften – ISAS – e. V. in Dortmund (Dr. René Zahedi) sowie weiteren internationalen Partnern konnten sie die molekularen Ursachen, die für die starke Aktivität dieser Wirkstoffe verantwortlich sind, näher beleuchten.

Mit Hilfe effizienter Computermodelle und proteomischen Analysen entdeckten sie zudem zwei mögliche Mechanismen, die zu einer Resistenz der Tumorzellen gegenüber den Inhibitoren führen können.
Die Erkenntnisse aus dieser Studie, die zelluläre Phänomene mit molekularen Eigenschaften verbindet, bilden eine wichtige Grundlage für die Entwicklung neuer, verbesserter Therapieformen gegen Tumore, die RET-Fusionen aufweisen.

Originalpublikation:
Plenker D, Riedel M, Brägelmann J, Dammert MA, Chauhan R, Knowles PP, Lorenz C, Keul M, Bührmann M, Pagel O, Tischler V, Scheel AH, Schütte D, Song Y, Stark J, Mrugalla F, Alber Y, Richters A, Engel J, Leenders F, Heuckmann JM, Wolf J, Diebold J, Pall G, Peifer M, Aerts M, Gevaert K, Zahedi RP, Buettner R, Shokat KM, McDonald NQ, Kast SM, Gautschi O, Thomas RK, Sos ML (2017). Drugging the catalytically inactive state of RET kinase in RET-rearranged tumors. Sci Transl Med, 2017 Jun 14;9(394). pii: eaah6144. doi: 10.1126/scitranslmed.aah6144.

Für Rückfragen:
Christoph Wanko
Referent Unternehmenskommunikation Uniklinik Köln
Stabsabteilung Unternehmenskommunikation und Marketing
Telefon: 0221 478-5548
E-Mail: presse@uk-koeln.de