Neue Strategie zur Hemmung der Virus-Vermehrung

Viren benötigen für ihre Vermehrung funktionstüchtige Zellen. Therapien setzten bislang vor allem an viruseigenen Faktoren an und erzeugten häufig Resistenzen. Neue, verbesserte Therapien versuchen die Virusvermehrung durch Hemmung zelleigener Faktoren zu stoppen.

Das Team um Professor Dr. Ralf Bartenschlager, Direktor der Abteilung Molekulare Virologie am Hygiene-Institut des Universitätsklinikums Heidelberg, hat ein Protein in befallenen Leberzellen identifiziert, das für die Vermehrung des Hepatitis C Virus essentiell ist, und dessen Hemmung die Virusvermehrung hoch-effizient blockiert. Die Studie wird in der renommierten Zeitschrift „Public Library of Science Pathogens“ veröffentlicht.

Viren benötigen Zellproteine zur Vermehrung

Über 170 Millionen Menschen weltweit sind von einer chronischen Hepatitis C betroffen. Nach einer Infektion verbleibt das Virus in bis zu 80 Prozent der Fälle lebenslang im Körper. Diese chronisch Infizierten tragen dann ein hohes Risiko an einer schwerwiegenden Leberentzündung oder gar einem Leberzelltumor zu erkranken.

Viren sind mit minimaler Erbinformation ausgestattet und deshalb für ihre Vermehrung wesentlich auf die befallenen Zellen angewiesen. Ein wichtiger Zell-Faktor für die Vermehrung des Hepatitis C Virus ist das Protein Cyclophilin, das für den ordnungsgemäßen Aufbau größerer Proteinstrukturen in der Zelle wichtig ist. Cyclophilin kann sehr wirksam durch ein Medikament gehemmt werden, das bisher vor allem nach Organtransplantationen eingesetzt wurde, das Immunsuppressivum Cyclosporin. Auf der Suche nach besser verträglichen Wirkstoffen für die Hepatitis C Therapie wurden Abkömmlinge (Derivate) des Cyclosporins entwickelt, die das Immunsystem nicht mehr unterdrücken, das Cyclophilin aber immer noch sehr wirksam hemmen. Ein solches Derivat ist DEBIO-025. Obwohl man den genauen antiviralen Wirkmechanismus von DEBIO-025 bei der Hepatitis C Therapie noch nicht kennt, werden bereits klinische Studien durchgeführt.

Das entscheidende Protein ist Cyclophilin A

Es gibt zahlreiche Cyclophiline in der Zelle, die durch Cyclosporinderivate gehemmt werden. Die Heidelberger Wissenschaftler untersuchten an Leberzellen, welches Cyclophilin entscheidend für die Vermehrung des Hepatitis C Virus ist und fanden: Nur die Blockade von Cyclophilin A führte zu einer kompletten Virushemmung und das ist auch das Angriffsziel von DEBIO-025.

Dabei kommen zwei, sich ergänzende Effekte zum Tragen: Zum einen wird Cyclophilin A offensichtlich für den Aufbau der viralen Vermehrungsmaschinerie benötigt, zum anderen für die ordnungsgemäße Funktion eines viruseigenen Enzyms, das für die Ausbildung infektiöser Viren benötigt wird. Die Hemmung von Cyclophilin A durch DEBIO-025 trifft somit die Vermehrung des Hepatitis C Virus doppelt. Die Blockade von Cyclophilin B hatte dagegen keinen Effekt.

„Das Potenzial der Hemmung virus-essentieller Zellfaktoren für eine Therapie wird bisher quasi nicht genutzt“, erklärt Professor Bartenschlager. „Dabei hat dieser Ansatz den großen Vorteil, dass Therapieresistenzen deutlich seltener und in geringerem Ausmaß vorkommen, als bei einer direkten Hemmung viruseigener Faktoren.“

Weitere Informationen im Internet:
www.klinikum.uni-heidelberg.de/Hygiene-Institut.106583.0.html
www.klinikum.uni-heidelberg.de/Virologie.1214.0.html
Literatur:
Essential role of cyclophilin A for hepatitis C virus replication and virus production and possible link to polyprotein cleavage kinetics. Artur Kaul, Sarah Stauffer, Carola Berger, Thomas Pertel, Jennifer Schmitt, Stephanie Kallis, Margarita Zayas Lopez, Volker Lohmann, Jeremy Luban, Ralf Bartenschlager. PLoS Pathogens, 2009.
Ansprechpartner:
Prof. Dr. Ralf Bartenschlager
Abteilung Molekulare Virologie / Hygiene Institut
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