Mit molekularen „Klebern“ gegen krankmachende Enzyme

Dabei spielt das „Aneinanderkleben“ einzelner Taspase1-Enzyme eine zentrale Rolle, um deren tumorfördernde Eigenschaften zu verhindern. Taspase1 ist beispielsweise in Krebszellen von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren vermehrt vorhanden, spielt aber auch bei Leukämien und anderen soliden Krebsarten eine Rolle.

Die Ergebnisse der von Univ.-Prof. Dr. Roland Stauber an der Hals-, Nasen-, Ohren-Klinik und Poliklinik der Universitätsmedizin Mainz durchgeführten Studie sind kürzlich in der Fachzeitschrift „The FASEB Journal“ (Bier et al., 2012) erschienen.

Eiweiß-spaltende Enzyme, so genannte Proteasen, spielen nicht nur bei wichtigen Prozessen im gesunden Körper – wie beispielsweise der Blutgerinnung – sondern auch bei Erkrankungen wie Krebs, Alzheimer und Infektionskrankheiten eine zentrale Rolle. Gegen einige dieser „krankmachenden“ Enzyme gibt es bereits Wirkstoffe, die mit unterschiedlichem Erfolg in der Klinik eingesetzt werden. Ein Vertreter aus dieser Eiweißfamilie – die Protease Taspase1 – bereitet den Forschern jedoch besonderes Kopfzerbrechen. „Derzeit gibt es noch kein Medikament, welches in der Lage ist, Taspase1 zu inhibieren. Auch fehlten über die genaue Funktion dieses Enzyms bisher detaillierte Erkenntnisse“, so Professor Stauber.

Bereits vor fast 10 Jahren fanden die Forscher erste Hinweise darauf, dass Taspase1 in Krebszellen von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren vermehrt vorhanden ist. Damals war nicht bekannt, welche Rolle diese Protease spielt, und wie sie in Tumorzellen funktioniert. Neue Erkenntnisse belegen die Bedeutung von Taspase1 neben Leukämien auch für andere solide Krebsarten. Dabei scheint Taspase1 durch die Spaltung verschiedener anderer Eiweiße Kontrollmechanismen gesunder Zellen außer Kraft zu setzen und somit die Krebsentstehung entscheidend zu begünstigen. Nach umfangreichen Forschungsarbeiten, welche unter anderem durch die Stiftung Tumorforschung Kopf-Hals, die Deutsche Krebshilfe, die Thyssen Stiftung sowie inneruniversitäre Mittel unterstützt wurden, gelang es den Forschern, neue Einsichten in die genaue Funktionsweise dieses Enzyms zu gewinnen.

„Bisher hat man angenommen, dass zwei Taspase1-Enzyme zusammenkommen müssen, um aktiv zu werden und andere Eiweiße in Zellen zu spalten“, erklärt Professor Stauber. „Unsere Arbeiten deuten nicht nur darauf hin, dass bereits ein Taspase1-Molekül ausreicht, sondern dass wir umgekehrt durch das ‚Aneinanderkleben’ zweier Taspase1-Enzyme sogar deren tumorfördernde Eigenschaften blockieren können.“

Damit haben die Mainzer Wissenschaftler einen völlig neuen Angriffspunkt zur Entwicklung möglicher Wirkstoffe gegen Taspase1 aufgedeckt. „Wir sind nun auf der Suche nach chemischen Substanzen, die als molekulare Taspase1-‚Klebstoffe’ wirken.“, so Professor Stauber weiter. Im Rahmen der Initiative „Chemische BioMedizin“ setzen die Forscher dabei auf den Reichtum von Mutter Natur. „Naturstoffe aus Pilzen und marinen Schwämmen stellen eine besondere Quelle möglicher neuer Wirkstoffe dar. Die Evolution hat die chemischen Stoffe in lebenden Organismen gleichsam bereits vorgetestet, so dass wir vergleichsweise reelle Chancen haben, geeignete Stoffe zu finden“, beschreibt Professor Stauber die nächsten Schritte. „Bei dieser Suche nach der ,Stecknadel im Heuhaufen’ ist die Robotik-Plattform des Mainz Screening Center eine wertvolle Hilfe.“

Originalveröffentlichung
Bier, C., Knauer, S. K., Wünsch, D., Kunst, L., Scheiding, S., Kaiser, M., Ottmann, C., Kramer, O. H., and Stauber, R. H. (2012). Allosteric inhibition of Taspase1's pathobiological activity by enforced dimerization in vivo. The FASEB J. fj.11-202432.

Kontakt
Univ.-Prof. Dr. Roland H. Stauber, Molekulare und Zelluläre Onkologie/Mainz Screening Center
Hals-, Nasen-, Ohren-Klinik und Poliklinik – Plastische Operationen
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Langenbeckstr. 1, 55131 Mainz, Telefon: 06131 17-7002 / 6030, Fax: 06131 17-6671;
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Über die Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
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