Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Molekulare Bildgebung von Karzinomen

15.10.2009
Chirurgen an der Charité haben in kolorektalem Tumorgewebe eine spezifische Anhäufung von Protoporphyrin-IX (PpIX), einem rot-fluoreszierenden Vorläufermolekül des Häms beobachtet.

Wir konnten zeigen, dass diese Anhäufung von PpIX darauf zurückzuführen ist, dass das Enzym, das PpIX normalerweise in Häm überführt, die sogenannte Ferrochelatase, im Gewebe von Karzinomen des Verdauungstraktes nur in geringen Mengen vorhanden ist.

Inzwischen ist die Forschungsgruppe in der Lage diesen Effekt durch gentherapeutische Eingriffe mittels RNA-Interferenz gezielt und verstärkt auszulösen. Die dadurch erreichte intrazelluläre Anhäufung von PpIX führt zu einer deutlichen roten Fluoreszenz in den so behandelten Zellen. Diese Technik kann für die molekulare Bildgebung von Karzinomen und, bedingt durch die Allgegenwärtigkeit des Häm-Stoffwechsels, möglicherweise auch zur direkten Anfärbung anderer Gewebe oder Zellen eingesetzt werden.

Ziel des Forschungsprojektes ist es eine diagnostische Anwendung dieser neuartigen Methodik - die Identifikation und Charakterisierung zirkulierender Tumor(stamm)zellen im Blut - zu untersuchen. Des weiteren soll die Eignung dieser Methodik für die photodynamische Therapie untersucht werden. Diese Fragestellung zielt auf eine Verbesserung der Spezifität und der Effektivität der bereits etablierten photodynamischen Krebstherapie ab.

Bereits vor einigen Jahren wurde von Chirurgen unserer Klinik an der Charité Campus Berlin-Buch beobachtet, dass kolorektales Tumorgewebe eine spezifische rote Fluoreszenz zeigt. Wir konnten zeigen , dass diese Fluoreszenz auf die Anhäufung von Protoporphyrin-IX (PpIX), eines Vorläufers des Häms, im Tumorgewebe zurückzuführen ist. Häm und Proteine, die Häm enthalten, sind in nahezu jeder Zelle aller Eukaryonten zu finden. Bekannt ist vor allem die Funktion des Häms im Hämoglobin der roten Blutzellen für den Sauerstofftransport.

Darüber hinaus benötigen alle kernhaltigen menschlichen Zellen Häm, da es für den Energiemetabolismus der Zelle notwendig ist.

Die Ursache der erhöhten Bildung von PpIX im Tumorgewebe war nicht bekannt. Daher machten wir es uns zur Aufgabe nach den Gründen für die PpIX-Anhäufung in Tumorgewebe zu suchen. Es lag nahe sich zuerst die Enzyme der Hämsynthese genauer anzuschauen und deren Aktivität zu bestimmen. Dabei haben uns vor allem die Aminolävulinsäure-Synthase ALA-S1 und die Porphobilinogen-Deaminase PBG-D interessiert. Eine Überfunktion dieser Enzyme würde zu einer erhöhten Produktion von PpIX führen. Dagegen würde eine Minderfunktion der Enzyme Ferrochelatase und der Häm-Oxygenase zu einer Anhäufung von PpIX führen, da diese für den Abbau verantwortlich sind. Wir haben sowohl die Aktivität der Enzyme, wie ihre Transkription d.h. die Bildung der spezifischen Boten-RNA untersucht. Sowohl in Magen- Kolon- und Rektumkarzinomen fanden wir vor allem eine deutliche Minderexpression des Enzyms Ferrochelatase, das den letzten Schritt der Hämsynthese, die Umwandlung von PpIX zu Häm katalysiert.

Um die Rolle der Ferrochelatase für die PpIX-Akkumulation besser zu verstehen, wurde in verschiedenen Tumorzellen experimentell die Bildung der Ferrochelatase Boten-RNA mittels der RNAi-Technik spezifisch blockiert. Die dadurch erreichte Blockade der Ferrochelatase führte zu einem Anstieg der PpIX-Konzentration und der spezifischen Fluoreszenz in den Zellen um das 20-fache. Wurde außerdem eine geringe Menge an Aminolävulinsäure (ALA), einem Vorläufer des PpIX, zum Kulturmedium zugegeben, konnte die PpIX-Konzentration sogar um mehr als das 50-fache gegenüber einer Gabe von ALA allein gesteigert werden. Der Anstieg der "roten" Fluoreszenz des PpIX in den Zellen wurde direkt mittels der Zwei-Photonenmikroskopie nachgewiesen. In laufenden Experimenten versuchen wir nun diesen Effekt der in-vitro beobachteten Ferrochelatase-Blockade auch in-vivo zu nutzen. Dazu wurden humane Karzinome auf so genannte Nacktmäuse transplantiert und die Bildung der Ferrochelatase in diesen Tumoren mittels der RNAi-Technik blockiert. Um dies zu erreichen wurde das blockierende Agenz, so genannte siRNA-Oligonukleotide in kleine Lipid(Fett)tröpfchen verpackt und dann in das Tumorgewebe eingeschleust. In den Tumoren der xenotransplantierten Nacktmäuse konnte durch diese siRNA-Gabe ein deutlicher Anstieg der Fluoreszenz induziert werden.

Insgesamt zeigen die bisherigen Ergebnisse, dass das Ausschalten der Ferrochelatase zur Anhäufung von fluoreszentem PpIX in den behandelten Zellen führt. Diese Technik kann für die molekulare Bildgebung von Karzinomen und, bedingt durch die Omnipräzenz des Häm-Stoffwechsels, auch von anderen Geweben oder Zellen eingesetzt werden. Wir haben zum ersten Mal siRNA für ein solches Imaging eingesetzt. Diese Methode hat wesentliche Vorteile, da das aktive Reagenz nicht in den Zellkern transportiert werden muss, sondern sein Ziel im Zytoplasma findet, und da keine relevante Toxizität zu erwarten ist, weil die Fluoreszenz nicht durch Zugabe einer fluoreszierenden Substanz sondern durch Modifikation eines endogenen Stoffwechselwegs, der Hämsynthese, erzielt wird.

Diese neuartige Methode bietet den Zugang zu neuen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen bis hin zu strategischen Fragen der Grundlagenforschung. Klinische Anwendungen der PpIX-Fluoreszenz könnten von einem verbesserten Nachweis von zirkulierenden Tumor-Zellen zu einer besseren Definition von chirurgischen Rändern, Präkanzerosen und frühen Tumoren reichen. Die induzierte Anhäufung von Protoporphyrin-IX könnte auch für therapeutische Anwendungen einsetzbar sein, um über zusätzliche Laserbehandlung die selektive Zerstörung von siRNA-transfizierten Zellen zu erreichen.

Kontakt:
PD Dr. Wolfgang Kemmner, ECRC am Max-Delbrück-Centrum, Berlin-Buch
Dr. habil. Bernd Ebert, Physikalisch-Technische Bundesanstalt, Berlin
Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 130.000 €. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 190 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Bernhard Knappe | idw
Weitere Informationen:
http://www.wilhelm-sander-stiftung.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Medizin Gesundheit:

nachricht Neue Therapieansätze bei RET-Fusion - Zwei neue Inhibitoren gegen Treibermutation
26.06.2017 | Uniklinik Köln

nachricht Bei Notfällen wie Herzinfarkt und Schlaganfall immer den Notruf 112 wählen: Jede Minute zählt!
22.06.2017 | Deutsche Herzstiftung e.V./Deutsche Stiftung für Herzforschung

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Medizin Gesundheit >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Schnelles und umweltschonendes Laserstrukturieren von Werkzeugen zur Folienherstellung

Kosteneffizienz und hohe Produktivität ohne dabei die Umwelt zu belasten: Im EU-Projekt »PoLaRoll« entwickelt das Fraunhofer-Institut für Produktionstechnologie IPT aus Aachen gemeinsam mit dem Oberhausener Fraunhofer-Institut für Umwelt-, Sicherheit- und Energietechnik UMSICHT und sechs Industriepartnern ein Modul zur direkten Laser-Mikrostrukturierung in einem Rolle-zu-Rolle-Verfahren. Ziel ist es, mit Hilfe dieses Systems eine siebartige Metallfolie als Demonstrator zu fertigen, die zum Sonnenschutz von Glasfassaden verwendet wird: Durch ihre besondere Geometrie wird die Sonneneinstrahlung reduziert, woraus sich ein verminderter Energieaufwand für Kühlung und Belüftung ergibt.

Das Fraunhofer IPT ist im Projekt »PoLaRoll« für die Prozessentwicklung der Laserstrukturierung sowie für die Mess- und Systemtechnik zuständig. Von den...

Im Focus: Das Auto lernt vorauszudenken

Ein neues Christian Doppler Labor an der TU Wien beschäftigt sich mit der Regelung und Überwachung von Antriebssystemen – mit Unterstützung des Wissenschaftsministeriums und von AVL List.

Wer ein Auto fährt, trifft ständig Entscheidungen: Man gibt Gas, bremst und dreht am Lenkrad. Doch zusätzlich muss auch das Fahrzeug selbst ununterbrochen...

Im Focus: Vorbild Delfinhaut: Elastisches Material vermindert Reibungswiderstand bei Schiffen

Für eine elegante und ökonomische Fortbewegung im Wasser geben Delfine den Wissenschaftlern ein exzellentes Vorbild. Die flinken Säuger erzielen erstaunliche Schwimmleistungen, deren Ursachen einerseits in der Körperform und andererseits in den elastischen Eigenschaften ihrer Haut zu finden sind. Letzteres Phänomen ist bereits seit Mitte des vorigen Jahrhunderts bekannt, konnte aber bislang nicht erfolgreich auf technische Anwendungen übertragen werden. Experten des Fraunhofer IFAM und der HSVA GmbH haben nun gemeinsam mit zwei weiteren Forschungspartnern eine Oberflächenbeschichtung entwickelt, die ähnlich wie die Delfinhaut den Strömungswiderstand im Wasser messbar verringert.

Delfine haben eine glatte Haut mit einer darunter liegenden dicken, nachgiebigen Speckschicht. Diese speziellen Hauteigenschaften führen zu einer signifikanten...

Im Focus: Kaltes Wasser: Und es bewegt sich doch!

Bei minus 150 Grad Celsius flüssiges Wasser beobachten, das beherrschen Chemiker der Universität Innsbruck. Nun haben sie gemeinsam mit Forschern in Schweden und Deutschland experimentell nachgewiesen, dass zwei unterschiedliche Formen von Wasser existieren, die sich in Struktur und Dichte stark unterscheiden.

Die Wissenschaft sucht seit langem nach dem Grund, warum ausgerechnet Wasser das Molekül des Lebens ist. Mit ausgefeilten Techniken gelingt es Forschern am...

Im Focus: Hyperspektrale Bildgebung zur 100%-Inspektion von Oberflächen und Schichten

„Mehr sehen, als das Auge erlaubt“, das ist ein Anspruch, dem die Hyperspektrale Bildgebung (HSI) gerecht wird. Die neue Kameratechnologie ermöglicht, Licht nicht nur ortsaufgelöst, sondern simultan auch spektral aufgelöst aufzuzeichnen. Das bedeutet, dass zur Informationsgewinnung nicht nur herkömmlich drei spektrale Bänder (RGB), sondern bis zu eintausend genutzt werden.

Das Fraunhofer IWS Dresden entwickelt eine integrierte HSI-Lösung, die das Potenzial der HSI-Technologie in zuverlässige Hard- und Software überführt und für...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Marine Pilze – hervorragende Quellen für neue marine Wirkstoffe?

28.06.2017 | Veranstaltungen

Willkommen an Bord!

28.06.2017 | Veranstaltungen

Internationale Fachkonferenz IEEE ICDCM - Lokale Gleichstromnetze bereichern die Energieversorgung

27.06.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

EUROSTARS-Projekt gestartet - mHealth-Lösung: time4you Forschungs- und Entwicklungspartner bei IMPACHS

28.06.2017 | Unternehmensmeldung

Proteine entdecken, zählen, katalogisieren

28.06.2017 | Biowissenschaften Chemie

Neue Scheinwerfer-Dimension: Volladaptive Lichtverteilung in Echtzeit

28.06.2017 | Automotive