MHH-Forscher identifizieren wichtigen Regulationsweg der Lungenentwicklung

Die menschliche Lunge dient dem Gasaustausch zwischen Blut und Luft. Damit dieser Gasaustausch effizient verläuft, führt ein stark verästeltetes Leitungssystem, der Bronchialbaum, die Luft zu einer Vielzahl kleiner Bläschen, den Alveolen, in denen ein großflächiger und enger Kontakt mit dem Blutgefäßsystem erfolgt.

Der Bronchialbaum und seine Alveolen entwickeln sich während der Embryonalentwicklung aus einer einfachen Vorstülpung des Vorderdarms – einem Teil des Endoderms. Dabei wächst eine Knospe mit einem einschichtigen dichten Zellverband, einem Epithel, in das lockere Bindegewebe (Mesenchym) seiner Umgebung ein und verzweigt sich durch regelmäßige Spaltung der Knospenspitze in eine baumartige Struktur. Frühere Studien hatten bereits gezeigt, dass dieses Auswachsen einen ständigen Austausch von Signalen zwischen Epithel und Mesenchym voraussetzt.

Forscher der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) haben nun einen wichtigen molekularen Schalter entdeckt, der die signal-vermittelte Kommunikation zwischen Epithel und Mesenchym an den Knospen während des Auswachsen des Bronchialsystems in der Embryonalentwicklung steuert.

Das Team um Professor Dr. Andreas Kispert und Dr. Timo Lüdtke vom MHH-Institut für Molekularbiologie entdeckten, dass zwei nahe verwandte Transkriptionsfaktoren, Tbx2 und Tbx3, durch Signale aus dem Epithel der Lungenknospe im die Knospe umgebenden Mesenchym angeschaltet werden.

Dort stellen sie das Auswachsen der Lunge und die Verästelung des Bronchialbaumes während der Embryonalentwicklung sicher. Wie das funktioniert, entschlüsselten die Wissenschaftler anhand von Versuchen im Mausmodell sowie in Kultursystemen mit embryonalen Lungenanlagen der Maus. Den genauen Mechanismus beschreiben sie in der aktuellen Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift „Developmental Cell“.

„Unsere Ergebnisse könnten langfristig bei Lungenerkrankungen wie der idiopathischen Fibrose helfen“, erklärt Professor Kispert. „Bei der Erkrankung werden diese embryonalen Signalwege und Tbx2 wieder angeschaltet und es entstehen vermehrt Bindegewebszellen in der Lunge, die den Patienten die Atmung erschweren.“ „Auch im Lungenkrebs ist seit kurzem bekannt, dass Tbx2 wieder aktiviert werden kann und dann die Aggressivität des Tumors verstärkt. Das Wissen um die Wirkung dieses embryonalen Schlüsselfaktors kann helfen, den Krebs besser zu verstehen und zu behandeln“, ergänzt Dr. Lüdtke.

Die Forschungsarbeiten wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft und den Exzellenzcluster REBIRTH gefördert.

Der durch die Forscher entschlüsselte Signalweg

Tbx2 und Tbx3 sind Transkriptionsfaktoren, die während der Entwicklung der Lunge die Aktivität zweier wichtiger Signalwege koordinieren. Die Transkriptionsfaktoren vermitteln in der embryonalen Lungenanlage die Kommunikation zwischen dem Sonic Hedgehog-Signalweg im epithelialen Teil der Lungenknospen und dem Wnt-Signalweg im umgebenden Mesenchym, indem sie lokal das Ablesen von bestimmten Genen verhindern. Darunter sind Faktoren, die den Wnt-Signalweg hemmen und die Gene für p21/27, die die Zellvermehrung pausieren lassen. Beide Mechanismen stellen das intensive Lungenwachstum im Embryo sicher. Mäuse, in denen die Transkriptionsfaktoren nicht oder nur reduziert vorkommen, bilden in der Folge nur sehr kleine Lungen aus.

Die drei Keimblätter

Während der Entwicklung eines Embryos im Mutterleib findet in der dritten Woche eine erste Spezialisierung der Zellmasse in drei Keimblättern Endoderm, Mesoderm und Ektoderm statt. Aus jedem dieser Keimblätter entwickeln sich später spezifische Gewebe und Organe. So gehen zum Beispiel aus dem Endoderm unter anderem der Verdauungstrakt, die Leber und der Atmungstrakt hervor.

Weitere Informationen erhalten Sie bei Professor Dr. Andreas Kispert, MHH-Institut für Molekularbiologie, Telefon (0511) 532-4017, kispert.andreas@mh-hannover.de.

Die Originalpublikation „Tbx2 and Tbx3 Act Downstream of Shh to Maintain Canonical Wnt Signaling during Branching Morphogenesis of the Murine Lung” finden Sie im Internet unter folgendem Link:
http://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807%2816%2930582-2