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Malaria: Neue Angriffspunkte im Visier

01.12.2011
Im Kampf gegen die Malaria sind potenzielle Angriffspunkte für neue Medikamente dringend gesucht.

Ein internationales Team von Forschern hat jetzt 85 Botenstoffe genauer unter die Lupe genommen und eine Reihe möglicher Kandidaten identifiziert. Mit dabei war auch ein Team der Uni Würzburg.

Wenn Zellen sich teilen, wenn sie wandern, wenn sie Stoffe produzieren, steuern in aller Regel mehrgliedrige Signalketten den jeweiligen Vorgang. Proteinkinasen spielen dabei eine wichtige Rolle: Sie übertragen Phosphatgruppen und aktivieren damit die einzelnen Zwischenstufen dieser Ketten. Fallen sie aus, stoppt der Signalfluss. „Kinasen bieten sich somit zumindest in der Theorie hervorragend als Angriffspunkte für Medikamente an“, sagt Gabriele Pradel.

Pradel ist Privatdozentin und Leiterin einer Nachwuchsgruppe am Zentrum für Infektionsforschung der Universität Würzburg. Schon seit vielen Jahren forscht sie am Erreger der Malaria, dem Einzeller Plasmodium falciparum, und hat dabei entscheidende Erkenntnisse über dessen Entwicklung und Lebenszyklus geliefert. In den vergangenen drei Jahren war Pradel zusammen mit zwei ihrer Doktorandinnen Teil eines international zusammengesetzten Forscherteams, das die Kinasen des Malaria-Erregers genauer unter die Lupe genommen hat.

Weltweite Forschung an Kinasen

„Kinasen sind derzeit das ‚Hot Topic‘ in der Malariaforschung“, sagt Pradel. Von ihnen verspricht sich die Wissneschaft mögliche Ansätze für neue Therapien. Die sind dringend erforderlich: Jedes Jahr sterben weltweit zwischen ein und drei Millionen Menschen an den Folgen der Malaria. Zwar gibt es schon eine Reihe von Medikamenten; diese erfüllen aber längst nicht alle Anforderungen, die an sie gestellt werden. „Sie sind entweder zu teuer für den großflächigen Einsatz in Entwicklungsländern, haben zu starke Nebenwirkungen oder die Erreger sind mittlerweile resistent“, sagt Pradel.

65 Kinasen und 20 kinaseartige Proteine haben die Wissenschaftler im vergangenen Jahrzehnt im Erbgut von Plasmodium falciparum identifiziert und nun im Rahmen des EU-Projekts „Signalling in Malaria Parasites“ genauer untersucht. Die Leitung des Projekts hatte Professor Christian Doerig vom Global Health Insitute in Lausanne. Fünf dieser Kinasen haben Gabriele Pradel und ihre Doktorandinnen erforscht.

Die Entwicklungsstadien des Erregers

Angriffspunkte bietet das Plasmodium während mehrerer Stadien seiner Entwicklung, die für einen Einzeller überraschend trickreich verläuft. Wird ein Mensch von einer infizierten Mücke gestochen, wandern die Malariaerreger innerhalb weniger Minuten über den Blutkreislauf zur Leber. Dort bleiben sie eine Zeit lang und vermehren sich ungeschlechtlich. Nach etwa einer Woche gehen sie zurück ins Blut und befallen die roten Blutkörperchen, was beim Betroffenen die für Malaria typischen Fieberschübe auslöst.

Erst wenn die Einzeller in Stress geraten, wechseln sie in ein neues Entwicklungsstadium. Stress heißt in diesem Fall: „Die Dichte im Blut wird zu hoch, was in der Regel bedeutet, dass der befallen Patient kurz vorm Sterben steht. Oder der Körper reagiert mit einer Immunantwort, was für Plasmodium den möglichen Tod bedeutet. Oder ein Medikament startet seinen Angriff“, sagt Pradel.

In all diesen Fällen wechseln einige Zellen zur sexuellen Vermehrung über. Von einer Mücke bei einem Stich aufgesaugt, siedeln sie sich in deren Darm an und reifen zu unterschiedlich großen Geschlechtszellen heran, die im Prinzip mit den Ei- und Samenzellen des Menschen vergleichbar sind. Diese verschmelzen miteinander, verlassen den Darm und wandern nach einer weiteren ungeschlechtlichen Vermehrungsphase in die Speicheldrüsen der Mücke. Sticht die Mücke einen Menschen, gelangen die Plasmodien erneut in den Blutkreislauf – das Spiel beginnt von vorne.

Das Forschungsprojekt

Für ihre Studie haben die Wissenschaftler untersucht, welche Bedeutung die Kinasen für die Entwicklungsstadien des Malariaerregers besitzen. Ihre Vorgehensweise: „Wir haben das jeweilige Gen, das die einzelne Kinase codiert, abgeschaltet und dann kontrolliert, ob sich die Zellen in der Blutphase trotzdem normal entwickeln konnten“, erklärt Pradel. Starb die Zelle ab, hieß das: Die Kinase ist fürs Überleben wichtig und bietet sich deshalb als Angriffspunkt für ein Medikament an. Zeigte Plasmodium hingegen keine Reaktion auf das Abschalten, könnte die Kinase immer noch eine wichtige Funktion während der Leber- oder der Sexualphase besitzen.

„Wenn es uns gelänge, für das Leberstadium ein Medikament zu entwickeln, wäre das ein großer Erfolg“, sagt Pradel. Immerhin steht dieses Stadium ganz am Anfang der Infektion beim Menschen. Ein erfolgreicher Eingriff zu diesem Zeitpunkt könnte somit den Ausbruch der Malaria wirkungsvoll unterbinden. Doch bisher gibt es noch keine Therapie für dieses Stadium.

Weitergehende Untersuchungen sind notwendig

Von den fünf in Würzburg untersuchten Kinasen ließen sich vier nicht abschalten ohne ein Absterben der Malariaerreger zur Folge zu haben. Diese bieten sich nun als „Top Target“ für Medikamente an. Von dem fünften vermutet Pradel, dass es im Sexualstadium eine wichtige Funktion übernimmt.

Die Ergebnisse ihrer Arbeit haben die Wissenschaftler in der aktuellen Ausgabe von Nature Communications veröffentlicht. „Das ist jetzt eine Referenzpublikation. Dort pickt man sich ein Ergebnis heraus und forscht weiter“, sagt Pradel.

Auch sie wird Plasmodium falciparum in ihrer Forschung weiterhin treu bleiben. „Enorm spannend“ sei die Arbeit mit dem Malariaerreger. Er mache es möglich, an einer einzelnen Zelle „eine Vielzahl von Geheimnissen der Natur“ zu erforschen.

"Global kinomic and phospho-proteomic analyses of the human malaria parasite Plasmodium falciparum", Lev Solyakov, Jean Halbert, Mahmood M. Alam, Jean-Philippe Semblat, Dominique Dorin-Semblat, Luc Reininger, Andrew R. Bottrill, Sharad Mistry, Abdirhaman Abdi, Clare Fennell, Zoe Holland, Claudia Demarta, Yvan Bouza, Audrey Sicard, Marie-Paule Nivez, Sylvain Eschenlauer, Tenzing Lama, Divya Catherine Thomas, Pushkar Sharma, Shruti Agarwal, Selina Kern, Gabriele Pradel, Michele Graciotti, Andrew B. Tobin & Christian Doerig. Nature Communications, doi: 10.1038/ncomms1558

Kontakt
PD Dr. Gabriele Pradel, T: (0931) 31-82174, E-Mail: gabriele.pradel@uni-wuerzburg.de

Gunnar Bartsch | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-wuerzburg.de

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