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Lymphdrüsenkrebs - Fehlfunktion eines Genregulators

03.11.2008
Das Hodgkin-Lymphom ist eine der häufigsten Formen von Lymphdrüsenkrebs (Lymphomen) der westlichen Welt, und betrifft relativ häufig auch junge Erwachsene.

Die Entstehung des Hodgkin-Lymphoms ist noch weitgehend unverstanden. Eine zentrale Rolle für das Überleben der Tumorzellen des Hodgkin-Lymphoms spielt die deregulierte Aktivität eines wichtigen Genregulators, des Transkriptionsfaktors NFkB. Ein Forscherteam um Prof. Ralf Küppers aus Essen und Prof. Reiner Siebert aus Kiel untersucht gemeinsam, ob es genetische Ursachen für die unkontrollierte NFkB-Aktivität gibt, und sie sind bereits fündig geworden.

Das Hodgkin-Lymphom ist eine sehr ungewöhnliche Krebserkrankung, da die eigentlichen malignen Tumorzellen, die Hodgkin- und Reed/Sternberg (HRS)-Zellen genannt werden, meist weniger als 1% der Zellen im Tumorgewebe ausmachen. Dies erschwert ihre Untersuchung sehr. Durch Verbesserungen in der Behandlung können heute fast 90% der Patienten langfristig geheilt werden. Allerdings stellt die hohe Rate Therapie-assoziierter Zweitneoplasien ein beachtliches klinisches Problem dar.

Eine zentrale Rolle für das Überleben der Tumorzellen des Hodgkin-Lymphoms spielt die unkontrollierte, starke Aktivität des Transkriptionsfaktors NFkB. Dieser Faktor ist normalerweise nur kurzzeitig in Zellen aktiv und fördert das Überleben der Zellen. In den Krebszellen des Hodgkin-Lymphoms ist der Faktor aber ständig und sehr stark aktiv, und schützt die Tumorzellen daher vor Zelltod, was ihre Eliminierung erschwert.

Die molekularen Ursachen dieser deregulierten NFkB-Aktivität konnten bislang nur in einem Teil der Fälle identifiziert werden. In der ersten Förderperiode des nun von der Wilhelm Sander-Stiftung für weitere zwei Jahre geförderten Projektes konnte das Forscherteam um Prof. Küppers und Prof. Siebert bereits Hinweise darauf finden, dass ein bestimmter hemmender Faktor für NFkB-Aktivität in einem Teil der Fälle des sogenannten klassischen Hodgkin-Lymphoms häufig durch Mutationen (Genschäden) inaktiviert ist.

Dabei hat sich die Zusammenarbeit des Humangenetikers Siebert und des Molekularbiologen Küppers, unter weiterer Beteiligung des Pathologen Prof. Hansmann aus Frankfurt, als besonders effizient erwiesen, da in diesem Team sowohl chromosomale Schäden am A20-Gen als auch kleine Genveränderungen im Gen in Tumorzellen, die einzeln aus Gewebeschnitten isoliert wurden, aufgedeckt werden konnten. Durch diese ersten Befunde wurde A20 als ein neues an der Krebsentstehung beteiligtes Gen identifiziert. Die Forscher möchten nun klären, ob dieses Gen auch in einer anderen Form des Hodgkin-Lymphoms, die lymphozyten-prädominantes Hodgkin-Lymphom genannt wird, eine Rolle bei der Lymphombildung spielt.

Durch Untersuchungen mit Zelllinien des Hodgkin-Lymphoms soll funktionell untersucht werden, welche Konsequenzen die Inaktivierung des A20-Genes für die Lymphomzellen hat. Zudem hat das Team weitere Kandidaten im Auge, die möglicherweise ebenfalls durch Genfehler an der starken NFkB-Aktivität und damit an der Entstehung des Hodgkin-Lymphoms beteiligt sein könnten. Dies sind zentrale Fragen des nun laufenden Projektes.

Da die deregulierte NFkB-Aktivität in HRS-Zellen ein zentrales transformierendes Ereignis darstellt, werden die Analysen wichtige neue Einblicke in die Entstehung des Hodgkin-Lymphoms geben. Dies hat potentiell auch klinische Bedeutung, denn einige Krebserkrankungen werden bereits mit Hemmstoffen für NFkB behandelt, und für die Wirksamkeit solcher neuer Therapeutika ist es wichtig zu verstehen, durch welche Mechanismen die NFkB-Deregulierung bedingt ist.

Kontakt: Prof. Dr. rer. nat. Ralf Küppers, Institut für Zellbiologie (Tumorforschung), Universitätsklinikum Essen und Prof. Dr. Reiner Siebert, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein.

Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 170.000 €. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 160 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Bernhard Knappe | idw
Weitere Informationen:
http://www.wilhelm-sander-stiftung.de

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