Wenn die Kommunikation zwischen den Zellen unterlaufen wird

Wie schafft es eine Zelle, so unterschiedliche Funktionen wie Sinneswahrnehmung, Verdauung oder Herzschlag zu regulieren?

Der Antwort auf diese spannende Frage sind Wissenschaftler der beiden Medizinischen Fakultäten der Universität Heidelberg – der Medizinischen Fakultät Mannheim und der Medizinischen Fakultät Heidelberg – ein Stück näher gekommen.

In einem durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) und das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Projekt unter der Leitung von Professor Dr. Thomas Wieland, Direktor des Instituts für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universitätsmedizin Mannheim und Privatdozent Dr. Wolfgang Rottbauer, Stellvertretender Ärztlicher Direktor der Abteilung Kardiologie, Angiologie und Pulmologie des Universitätsklinikums Heidelberg, untersuchen sie die Mechanismen der Zell-Zell-Kommunikation. Ihre Forschungsergebnisse, die aktuell in den Proceedings of the National Academy of Sciences USA (PNAS) publiziert sind, sind von Bedeutung für die künftige Behandlung beispielsweise der Herzmuskelschwäche.

Zellen kommunizieren untereinander mit Hilfe von Signalstoffen, die an Rezeptor-Proteine in ihrer Zellwand binden. Die meisten Rezeptoren geben das Signal ins Zellinnere über die Aktivierung so genannter G-Proteine weiter. Die G-Proteine wiederum aktivieren Enzyme, die einen zentralen zweiten Botenstoff, den so genannten „second messenger“, bilden. Einer der wichtigsten durch G-Proteine regulierte „second messenger“ ist das cAMP (cyklisches Adenosinmonophosphat). Ein Mitglied aus der Familie der G-Proteine, das Gs-Protein, aktiviert das Enzym Adenylylcyclase, das diesen zentralen Botenstoff herstellt. Eine Zunahme an cAMP hat eine Vielzahl von Reaktionen im Zellstoffwechsel zur Folge. Im Herzen reguliert cAMP unter anderem die Geschwindigkeit und Kraft des Herzschlages.

Bereits im Jahr 2003 machten die Arbeitsgruppen von Professor Wieland sowie von Dr. Hans-Jörg Hippe und Professor Dr. Feraydoon Niroomand, Abteilung Kardiologie, Angiologie und Pulmologie des Universitätsklinikums Heidelberg, unter der Leitung von Professor Dr. Hugo Katus, eine entscheidende Entdeckung. Sie konnten biochemisch und zellbiologisch nachweisen, dass das cAMP, wichtiger Kontrollpunkt in unseren Körperzellen, nicht nur von außen, über Rezeptoren in der Zellwand, aktiviert werden kann. Das cAMP kann auch innerhalb der Zelle, über das Enzym Nukleosid Diphosphat Kinase (NDPK), gesteuert werden. Da es Hinweise dafür gab, dass dieser Mechanismus für Erkrankungen wie die Herzmuskelschwäche eine Rolle spielen könnte, untersuchten die Forscher, inwieweit die Herzfunktion durch diesen Mechanismus beeinflusst werden kann. Im Jahr 2007 konnten die Wissenschaftler belegen, dass die Regulation des cAMP-Gehalts über die NDPK in isolierten Herzzellen tatsächlich die Kontraktion der Zelle steuern kann (Hippe H.-J. et al., Circulation Research 2007; 100: 1191).

In einem weiteren Schritt untersuchten die Wissenschaftler die Bedeutung dieses neuen Signalwegs für lebende Wirbel- bzw. Säugetiere. Dazu arbeiteten sie mit der Arbeitsgruppe von Privatdozent Dr. Rottbauer zusammen. In der jetzt erschienenen Publikation im renommierten Journal PNAS zeigen sie, dass NDPK nicht nur die Aktivität, sondern auch den Gehalt der Zellen an G-Proteinen sowie deren Wechselwirkung mit den so genannten Caveolinen, Gerüstproteinen in der Zellmembran, reguliert. Das Fehlen des Enzyms NDPK, beispielsweise in Zebrafischen, hat daher eine drastische Abnahme der Herzfunktion zur Folge.

Die Wechselwirkung der NDPK mit G-Proteinen scheint also von grundlegender Bedeutung für eine intakte Zell-Zell-Kommunikation zu sein. Da in früheren Untersuchungen eine dreifach erhöhte Menge an NDPK in Herzzellen von Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz gegenüber Herzgesunden festgestellt wurde, könnten die aktuellen Befunde Ausgangspunkt für neue Therapieansätze zur Behandlung von Herzmuskelschwäche und anderen Erkrankungen mit veränderter Zell-Zell-Kommunikation über G-Proteine sein.

Aktuelle Publikation
„The interaction of nucleoside diphosphate kinase B with Gbetagamma dimers controls heterotrimeric G protein function.“

Hippe H.-J., Wolf N.M., Abu-Taha I., Mehringer, R., Just S., Lutz S., Postel E., Niroomand F., Katus H.A., Rottbauer W., Wieland T.

Proc Natl Acad Sci published online before print September 4, 2009, doi: 10.1073/pnas.0901679106

Ansprechpartner:

Prof. Dr. Thomas Wieland,
Direktor des Institutes für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie,
Medizinische Fakultät Mannheim,
E-Mail: thomas.wieland@medma.uni-heidelberg.de
PD Dr. Wolfgang Rottbauer,
Leitender Oberarzt, Medizinische Klinik III,
Universitätsklinikum Heidelberg,
E-Mail: wolfgang.rottbauer@med.uni-heidelberg.de
Dr. Hans-Jörg Hippe,
Assistenzarzt, Medizinische Klinik III,
Universitätsklinikum Heidelberg,
E-Mail: hans-joerg.hippe@med.uni-heidelberg.de