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Körpereigenes Protein schützt Nervenzellen vor chronischer Überempfindlichkeit

28.04.2015

Neu entdeckter Schutzmechanismus liefert neue Perspektive für die Therapie chronischer Schmerzen nach Nervenschäden / Heidelberger Wissenschaftler veröffentlichen in „Nature Medicine“

Nervenzellen schützen sich nach einer Verletzung mit einem bestimmten Protein vor chronischer Überempfindlichkeit. Ist das Protein dagegen in zu geringer Menge vorhanden, lösen bereits harmlose Reize – wie ein leichter Druck auf der Haut – Schmerzen aus.

Diesen Schlüsselmechanismus der sogenannten Neuropathie haben Wissenschaftler aus Heidelberg, Israel und den USA in Laborversuchen entdeckt und nun im renommierten Journal „Nature Medicine“ veröffentlicht. Sie zeigten außerdem: Ein Medikament gegen Atemwegserkrankungen wirkt auf diesen Mechanismus ein und lindert die Schmerzüberempfindlichkeit.

„Damit gibt es erstmals einen Ansatzpunkt für gezielt wirkende Medikamente gegen diese häufig therapieresistente Schmerzform“, sagt Seniorautorin Professor Dr. Rohini Kuner, Geschäftsführende Direktorin des Pharmakologischen Instituts der Universität Heidelberg. Tests mit möglichen Wirkstoffen laufen bereits.

Noch keine befriedigende Therapie bei chronischen Nervenschmerzen

Nervenschäden bei Diabetes oder Multipler Sklerose, Nervenverletzungen, etwa nach einem Unfall, Bandscheibenvorfälle oder Tumoren hinterlassen meist bleibende Spuren im Nervensystem und verursachen häufig chronische Schmerzen. Selbst wenn die ursprüngliche Verletzung geheilt ist, reagieren die Nervenzellen mit ihren Ausläufern in Armen, Beinen und Haut bereits auf leichte Reize wie Berührungen empfindlich.

Bislang gibt es keine befriedigende Therapie für chronisch schmerzkranke Patienten: Bei rund der Hälfte bleiben die Schmerzen trotz Therapie weiter bestehen oder die verfügbaren Medikamente können aufgrund der zahlreichen Nebenwirkungen nicht ausreichend hoch dosiert werden. In Deutschland sind mehrere Millionen Menschen betroffen.

Die Suche nach den molekularen Hauptakteuren bei Neuropathien gestaltet sich schwierig: Bei einer Verletzung am Rückenmark verändert sich die Aktivität hunderter Gene und Proteine, die für Reparatur- und Heilungsprozesse, die Schmerzempfindlichkeit zur Schonung der verletzten Nervenzellen oder auch das Absterben von Nervenbereichen benötigt werden.

„Es ist extrem schwierig, in diesem komplexen Zusammenspiel genau die Faktoren auszumachen, die unmittelbar mit dem Schmerzempfinden zusammenhängen“, so Kuner. Dank einer klugen Teststrategie gelang es den Kooperationspartnern der Hebräischen Universität in Jerusalem, Israel, und der Harvard Medical School in Boston, USA, gemeinsam mit dem Team um Professor Kuner, die sprichwörtliche Nadel im Heuhaufen zu finden.

Dabei handelt es sich um das Protein SerpinA3N, das im Tierversuch den wesentlichen Unterschied zwischen anhaltender Schmerzüberempfindlichkeit und normalem, wieder abklingendem Wundschmerz nach einer Nervenverletzung ausmachte. Während ein hoher Spiegel an SerpinA3N die Mäuse vor Überempfindlichkeit und Neuropathie schützte, hatte sein Fehlen bzw. ein Mangel eine anhaltend höhere Empfindlichkeit gegenüber leichten Druckreizen zur Folge.

Neue Wirkstoffe gegen Lungenentzündung blockieren Nervenschmerzen

Doch welcher Faktor löst die Überempfindlichkeit aus, vor der SerpinA3N schützt? Als Übeltäter erwies sich das Protein Leukozyten-Elastase, das von bestimmten Immunzellen, den Leukozyten, gebildet wird. Es wird von SerpinA3N, wenn dieses in ausreichender Menge vorhanden ist, gehemmt.

„Die Leukozyten-Elastase kennt man von Entzündungsreaktionen z.B. bei Atemwegserkrankungen. Dass es eine so wichtige Rolle bei Nervenschmerzen spielt, war eine Überraschung“, sagt Lucas Vicuna, Doktorand bei Professor Kuner und Erstautor des Artikels. Zusammen mit einem Team des Deutschen Krebsforschungszentrums um Professor Dr. Bernd Armold zeigte er außerdem, dass das Protein in diesem Fall nicht von Leukozyten stammt, sondern von anderen Immunzellen, den sogenannten T-Zellen, die in das verletzte Nervengewebe einwandern. „Auch dieser Mechanismus war vorher noch völlig unbekannt“, so Vicuna.

„Diese Ergebnisse liefern uns mehrere neue Ansatzpunkte für Therapien: Man könnte die Leukozyten-Elastase oder eventuell auch die Einwanderung der T-Zellen hemmen. Für beide Wege befinden sich bereits Wirkstoffe in der Entwicklung, allerdings zur Behandlung anderer Erkrankungen“, sagt Professor Kuner.

So kam in der Arbeit ein Medikament zum Einsatz, das in Japan zur Therapie bei Lungenentzündungen zugelassen wurde und wie SerpinA3N die Leukozyten-Elastase blockiert. Der neu entdeckte therapeutischen Ansatz mit Hemmstoffen der Leukozyten-Elastase ist mit Unterstützung der technology transfer heidelberg GmbH, einer Tochter des Universitätsklinikums, zum Patent angemeldet.

Literatur:

Lucas Vicuña, David E Strochlic, Alban Latremoliere, Kiran Kumar Bali, Manuela Simonetti, Dewi Husainie, Sandra Prokosch, Priscilla Riva, Robert S Griffin, Christian Njoo, Stefanie Gehrig, Marcus A Mall, Bernd Arnold, Marshall Devor, Clifford J Woolf, Stephen D Liberles, Michael Costigan & Rohini Kuner. The serine protease inhibitor SerpinA3N attenuates neuropathic pain by inhibiting T cell–derived leukocyte elastase. Nature Medicine. April 2015 doi: 10.1038/nm.3852

Kontakt:
Professor Dr. Rohini Kuner
Geschäftsführende Direktorin
Pharmakologisches Institut
Universitätsklinikum Heidelberg
E-Mail: rohini.kuner@pharma.uni-heidelberg.de
Tel.: 06221 54-8247 (Sekr.)

Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Heidelberg
Krankenversorgung, Forschung und Lehre von internationalem Rang

Das Universitätsklinikum Heidelberg ist eines der bedeutendsten medizinischen Zentren in Deutschland; die Medizinische Fakultät der Universität Heidelberg zählt zu den international renommierten biomedizinischen Forschungseinrichtungen in Europa. Gemeinsames Ziel ist die Entwicklung innovativer Diagnostik und Therapien sowie ihre rasche Umsetzung für den Patienten. Klinikum und Fakultät beschäftigen rund 12.600 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter und engagieren sich in Ausbildung und Qualifizierung. In mehr als 50 klinischen Fachabteilungen mit ca. 1.900 Betten werden jährlich rund 66.000 Patienten voll- bzw. teilstationär und mehr als 1.000.000 mal Patienten ambulant behandelt. Das Heidelberger Curriculum Medicinale (HeiCuMed) steht an der Spitze der medizinischen Ausbildungsgänge in Deutschland. Derzeit studieren ca. 3.500 angehende Ärztinnen und Ärzte in Heidelberg.

Weitere Informationen:

http://www.medizinische-fakultaet-hd.uni-heidelberg.de/Kuner.107599.0.html Pharmakologisches Institut
http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/technology-transfer-heidelberg-GmbH.128433... technology transfer heidelberg gGmbH

Julia Bird | idw - Informationsdienst Wissenschaft

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