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Warum Kinder nicht mehr wachsen

11.08.2009
Neuer Mechanismus gefunden: Veränderungen von Gen-Regulatoren stark an Wachstumsstörung beteiligt / Veröffentlichung in "Journal of Medical Genetics"

Heidelberger Wissenschaftler haben einen neuen genetischen Mechanismus bei der Entwicklung von Kleinwuchs entdeckt. Nicht nur ein bestimmtes Gen mit dem Namen SHOX, sondern seine regulierenden Gene spielen dabei eine wichtige Rolle.

Bei den Regulator-Genen handelt es sich um Abschnitte des Erbmaterials auf dem X- oder Y-Chromosom, die das SHOX-Gen regulieren, d.h. bestimmen, wie häufig es abgeschrieben und damit wirksam wird. In vielen Fällen reicht bereits die Veränderung einer Regulatorsequenz des SHOX-Gens aus, um das volle Krankheitsbild entstehen zu lassen.

Die Wissenschaftler um Professor Gudrun Rappold, Direktorin der Abteilung Molekulare Humangenetik, Universitätsklinikum Heidelberg, haben die Ergebnisse ihrer Untersuchung bei fast 900 kleinwüchsigen Menschen im "Journal of Medical Genetics" veröffentlicht. Diese könnten neue Möglichkeiten eröffnen, die Ursache eines Minderwuchses zu diagnostizieren und eine Therapie rechtzeitig einzuleiten.

Kleinwuchs: Nicht größer als 160 oder 150 Zentimeter

Das sogenannte SHOX-Gen (short stature homeobox-Gen) ist für das Längenwachstum der Knochen verantwortlich und bei kleinwüchsigen Patienten häufig verändert. Als kleinwüchsig werden Patienten bezeichnet, die nach Abschluss des Wachstums nicht größer als 160 cm (Männer) oder 150 cm (Frauen) werden. Die Ursachen sind vielfältig, z. B. Hormonstörungen, Mangelernährung, chronische Krankheiten oder eine genetische Störung. Treten neben dem Kleinwuchs noch andere charakteristische Krankheitsmerkmale auf, z. B. kurze Unterarme und Unterschenkel oder andere Knochenfehlbildungen, so spricht man von einem Syndrom. Oft lässt sich aber keine genaue Ursache feststellen und andere typische Merkmale fehlen: Dann handelt es sich um einen idiopathischen Kleinwuchs.

SHOX-Gen Mutation häufig Ursache für Kleinwuchs

Die Arbeitsgruppe um Professor Rappold hat bereits 2007 festgestellt, dass bei über 4 Prozent der Kinder mit idiopathischem Kleinwuchs der Auslöser für die Erkrankung eine Veränderung (Mutation) im SHOX-Gen ist. Dieses Gen liegt auf dem X-Chromosom und ist für das Wachstum in den Knochenfugen verantwortlich. In den Fugen wachsen die Röhrenknochen der Arme und Beine in die Länge. Nach der Pubertät schließen sich die Wachstumsfugen. Ist das SHOX-Gen verändert, erreichen die Patienten eine Körpergröße bis zu 20 cm unterhalb der zu erwartenden Größe. Bis etwa 15 cm können wieder aufgeholt werden, wenn die Erkrankung frühzeitig erkannt und mit Wachstumshormon behandelt wird. Auch bei verschiedenen Syndromen mit Wachstumsstörungen (Léri-Weill-, Langer-, Ullrich Turner-Syndrom) ist das SHOX-Gen betroffen.

Erbmaterial von 893 Personen mit Minderwuchs untersucht

Die neuesten Untersuchungen der Wissenschaftler zeigen, dass nicht nur das Gen an sich, sondern auch dessen Regulatoren ausschlaggebend sein können für die Krankheitsentstehung. Regulatorsequenzen sorgen dafür, dass das entsprechende Gen verstärkt oder vermindert kopiert und somit unterschiedlich stark wirksam wird.

Die Heidelberger Wissenschafter untersuchten das Erbmaterial von insgesamt 893 Testpersonen. Etwa 5 Prozent der Patienten mit idiopathischem Kleinwuchs und 80 Prozent der Patienten mit einem Léri-Weill-Syndrom hatten Mutationen in der Region um das SHOX-Gen. Bei diesen Patienten fanden sich bei intaktem SHOX-Gen unerwartet viele Mutationen in dessen Verstärker-Sequenzen: bei 26 Prozent der Patienten mit idiopathischem Kleinwuchs und bei 45 Prozent der Patienten mit Léri-Weill-Syndrom war die Erkrankung allein auf eine genetische Veränderung der Verstärker-Sequenz zurückzuführen. "Das Erstaunliche ist, dass diese Verstärker-Mutation von dem beeinflussten Gen sehr weit entfernt liegt und trotzdem genau das gleiche klinische Bild erzeugt, wie eine Veränderung in dem Gen selbst", sagt Professor Rappold.

Behandlung mit Wachstumshormon

Gene, die für Wachstum und Entwicklung zuständig sind, werden phasenweise mal mehr und mal weniger häufig benötigt. Gerade bei diesen Genen können veränderte Regulatorsequenzen die entscheidende Komponente für eine Erkrankung darstellen. Die Wissenschaftler erhoffen sich von ihren Ergebnissen, dass sie damit die Krankheitsursachen besser verstehen und die diagnostischen Möglichkeiten für Patienten mit SHOX-Gen-Mutationen optimieren können.

"Patienten, die unter ihrer geringen Körpergröße leiden, haben häufig ein großes Bedürfnis, eine Ursache benennen zu können. Auch wenn eine ursächliche Therapie oft nicht möglich ist, können Patienten mit Veränderungen im SHOX-Gen von einer symptomatischen Behandlung mit Wachstumshormon profitieren", erklärt Professor Rappold.

Literatur:
Jianjun Chen, Gabriele Wildhardt, Zilin Zhong, Ralph Roeth, Birgit Weiss, Daniela
Steinberger, Jochen Decker, Werner F Blum, Gudrun A Rappold. Enhancer mutations of the SHOX gene as a frequent cause of short stature - the essential role of a 250 kb downstream regulatory domain, Journal of Medical Genetics, published online 2 Jul 2009.

Doi:10.1136/jmg.2009.067785

Link zur Online-Publikation:
http://jmg.bmj.com/cgi/search?fulltext=Enhancer+mutations&sortspec=relevance&x=17&y=8
Weitere Informationen zu der Abteilung Molekulare Humangenetik:
www.klinikum.uni-heidelberg.de/Abteilung-Molekulare-Humangenetik.100279.0.html
Ansprechpartner:
Professor Gudrun A. Rappold, PhD
Abteilung für Molekulare Humangenetik
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 366
69120 Heidelberg
Tel.: 06221 / 56 50 59 oder 50 66 oder 50 68
Fax: 06221 / 56 51 55
E-Mail: gudrun_rappold@med.uni-heidelberg.de
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