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Immunität und Toleranz: Wie das Immunsystem Krankheitserreger und sich selbst kontrolliert

17.02.2010
Viele Zivilisationserkrankungen, z.B. Rheuma und Multiple Sklerose, sind Autoimmunerkrankungen, bei denen sich das Immunsystem gegen eigene Körperzellen richtet und diese zerstört.

Im gesunden Menschen werden solche Autoimmunkrankheiten weitgehend durch zentrale Selektions- und Toleranzmechanismen im Knochenmark und Thymus unterdrückt, bei denen die Lymphozyten "gecheckt" und dann stillgelegt oder abgetötet werden.

Trotzdem entweichen noch viele auto-reaktive Lymphozyten in den Körper, die Autoimmunerkrankungen hervorrufen können. Diese werden durch Anergie- oder Toleranz-Induktion, die eine Form der peripheren Toleranzmechanismen darstellt, entschärft. Dabei werden die Proliferation, die Synthese von Lymphokinen oder Antikörpern von Lymhozyten unterbunden.

Mechanismen dafür sind z.B schwache Aktivierungssignale. Interessanterweise führt das zu einer "Unempfindlichkeit" der Lymphozyten gegenüber späterer Aktivierung durch Antigene. Demgegenüber führen zu starke Aktivierungssignale oft zum Tod der Lymphozyten durch Apoptose (den "programmierten" Zelltod). Ein weiterer Mechanismus der Toleranz-Induktion ist vor einigen Jahren mit der Entdeckung der regulatorischen T-Zellen (Treg-Zellen) beschrieben worden. Sie produzieren kaum Lymphokine, sondern können über direkte Kontakte die Aktivität von Lymphozyten dämpfen und dadurch Autoimmunerkrankungen unterdrücken.

Unsere Arbeitsgruppe in Würzburg interessiert seit Jahren, wie die Funktionsweise des Immunsystems durch Transkriptionsfaktoren reguliert wird. Das sind Kernproteine, die die Aktivität von Genen steuern. Dabei haben wir uns auf die sog. NFAT (für `Nuclear Factor of Activated T Cell`)-Faktoren konzentriert. Grund dafür war, dass diese Faktoren für das Immunsystem sehr wichtig sind: wird ihre Aktivität - z.B. durch Cyclosporin A - gehemmt, ist das Immunsystem lahm gelegt. Die Anwendung von Cyclosporin A war ein Durchbruch in der Transplantationsmedizin und rettete Tausenden von Patienten das Leben. Man kann somit sagen, dass die Hemmung der NFAT-Faktoren ihnen ein neues Leben schenkte!

Gemeinsam mit dem Labor von Prof. Edgar Schmitt am Institut für Immunologie der Universität Mainz konnten wir zeigen, dass die Faktoren NFATc2 und c3 maßgeblich an der Toleranzinduktion durch regulatorische T-Zellen beteiligt sind. Interessanterweise ist auch von einer anderen Arbeitsgruppe NFATc2 als ein Faktor beschrieben worden, der an der Anergie- und Toleranz-Induktion von T-Zellen beteiligt ist. Das ist jedoch nur eine Facette der Rolle von NFAT-Faktoren. Im Gegensatz zu NFATc2 wird die Synthese des Faktors NFATc1 nach Stimulierung der Lymphozyten enorm verstärkt. Dabei wird eine kürzere Form des NFATc1-Faktors, NFATc1/aA genannt, gebildet. Diese Induktion fehlt in Treg-Zellen, und sie wird durch diese in normalen T-Zellen unterdrückt. Gleichfalls wird NFATc1 in anergischen T-Zellen nicht induziert. Das heißt mit anderen Worten: ein NFAT-Faktor, NFATc2, ist an der Anergie-Induktion maßgeblich beteiligt, ein anderer, NFATc1, wird in anergen Zellen unterdrückt.

Somit stellt sich die Frage, ob NFATc1 die Anergie von Lymphozyten "brechen" kann. Vieles spricht dafür! Vor allem neuere Daten unseres Labors, die durch die Untersuchung von B-Zellen aus sog. konditionellen NFATc1-ko-Mäusen erhalten wurden. Das sind Mäuse, in denen nur in B-Zellen das NFATc1-Gen ausgeschaltet wurde. Diese NFATc1-/- B-Zellen zeigen eine herabgesetzte Proliferation und gesteigerte Apoptose, und sie können T-Zellen anergisieren, d.h. ihre Proliferation hemmen und die Interleukin 2-Synthese der T-Zellen herabsetzen. Aus diesen und weiteren Befunden schließen wir, dass NFATc1 für die Immunabwehr außerordentlich wichtig ist. So könnte die Entwicklung von Medikamenten, die die Induktion von NFATc1/aA selektiv hemmen, einen gleichen Segen wie die Anwendung von Cyclosporin A darstellen. Solche Medikamente würden nicht - wie Cyclosporin A - das Immunsystem komplett lahm legen, sondern vor allem die Aktivität von auto-reaktiven Lymphozyten und damit die Entstehung von Autoimmunerkrankungen hemmen.

Kontakt:
Prof. Dr. Edgar Serfling, Abteilung für Molekulare Pathologie des Pathologischens Instituts, Universität Würzburg

E-Mail: serfling.e@mail.uni-wuerzburg.de

Die Wilhelm Sander-Stiftung förderte dieses Forschungsprojekt über vier Jahre mit über 450.000 €. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 190 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Bernhard Knappe | idw
Weitere Informationen:
http://www.wilhelm-sander-stiftung.de

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