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Erhöhter Zuckerstoffwechsel in Tumoren „lähmt“ Immunsystem

19.12.2016

Neue Forschungserkenntnisse liefern Ansatz für neuartige Krebstherapien durch Manipulation von Stoffwechsel und Immunabwehr

Der erhöhte Zuckerstoffwechsel in Tumoren ist mit dafür verantwortlich, dass das menschliche Immunsystem Tumorzellen nicht wirksam abtöten kann. Das ist das Ergebnis einer Studie unter Federführung Regensburger Wissenschaftler, an der Forscher der Universitätsmedizin Mainz prominent beteiligt sind.


Gentechnisch manipulierte Tumoren enthalten wesentlich weniger Laktat als nicht-manipulierte Kontrolltumoren.

Universitätsmedizin Mainz

In den Zuckerstoffwechsel von Tumoren gezielt einzugreifen, könnte daher ein viel versprechender neuer immuntherapeutischer Ansatz im Kampf gegen Krebs sein, berichten die Wissenschaftler in der renommierten Fachzeitschrift „Cell Metabolism“.

Anders als die klassischen Behandlungsmethoden bei Krebs – Operation, Chemotherapie und Bestrahlung – nutzt die Krebsimmuntherapie das Immunsystem zur Bekämpfung von Krebserkrankungen. Dabei ist bekannt, dass sich das menschliche Immunsystem zwar sehr wohl mit einem Tumor auseinandersetzt.

Dies reicht in der Regel aber nicht aus, um den Tumor zu kontrollieren. Konkret bekämpft die Immunabwehr des Menschen Krebszellen vor allem durch bestimmte Zellen, die sogenannten zelltoxischen T-Lymphozyten (T-Zellen) und die Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen).

Diese Abwehrzellen können die Tumorzellen zwar meist erkennen, jedoch nicht wirksam genug abtöten. Warum dies so ist fanden jetzt Wissenschaftler des Instituts für Pathophysiologie der Universitätsmedizin Mainz und des Universitätsklinikums Regensburg in Zusammenarbeit mit weiteren nationalen und internationalen Partnern heraus.

Das Ergebnis: Es sind die Besonderheiten des Tumorstoffwechsels, die die krebszerstörende Wirkung der Immunzellen häufig stark einschränken. Konkret zeigen die Ergebnisse an einem Hautkrebs-Modell, dass der erhöhte Zucker(Glucose)-Stoffwechsel dafür verantwortlich ist: Im Zuge dieses Stoffwechsels wird durch das Enzym LDHA (Laktatdehydrogenase A) vermehrt Milchsäure in den Krebszellen gebildet.

Dies schwächt die Tumorbekämpfung durch das körpereigene Immunsystem stark ab. In der Folge kann der Tumor vermehrt und ungebremst wachsen. Im Detail übt die Milchsäure eine hemmende Wirkung auf den NFAT (nukleärer Faktor aktivierter T Zellen) aus, was wiederum die Produktion von zelltoxischem INF (Interferon-gamma) vermindert. Wurde im Modell die Milchsäurebildung „gedrosselt“, konnte das Immunsystem den Tumor wesentlich besser in Schach halten.

„Durch diese Versuche konnten wir zeigen, dass der Glucosestoffwechsel und die ausbleibende Immunreaktion ursächlich zusammenhängen“, erläutert der Leiter der Mainzer Arbeitsgruppe, Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Müller-Klieser.

„Zudem unterstreichen begleitende Untersuchungen an Gewebeproben von Melanom-Patienten die klinische Relevanz der Befunde.“ Mit ihren Untersuchungen zum Tumorstoffwechsel lieferte die Mainzer Arbeitsgruppe einen wesentlichen Beitrag zu der vorliegenden Veröffentlichung. Dies wurde unter anderem durch die Ko-Autorenschaft von Prof. Müller-Klieser an prominenter Position sichtbar gemacht.

„Es handelt sich bei der aktuellen Arbeit um einen vielversprechenden Forschungsansatz an der Schnittstelle zwischen präklinischer Forschung und klinischer Entwicklung – und damit um ein Paradebeispiel für die konsequent translationale Ausrichtung unseres Forschungsprofils“, betont der Wissenschaftliche Vorstand der Universitätsmedizin Mainz, Univ.-Prof. Dr. Ulrich Förstermann.

Originalpublikation: Brand et al., LDHA-Associated Lactic Acid Production Blunts Tumor Immunosurveillance by T and NK Cells, Cell Metabolism, Volume 24, Issue 5, 8 November 2016, Pages 657–671; http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.08.011

Weitere Informationen:
Bildunterschrift: Die Abbildungen zeigen, dass gentechnisch manipulierte Tumoren wesentlich weniger Laktat enthalten als nicht-manipulierte Kontrolltumoren. Dies führt zu einem vermehrten Einwandern von immunologischen Abwehrzellen und einer Wachstumsverlangsamung in manipulierten Tumoren.
Die beiden Abbildung A. und B. wurden mit einer in Mainz entwickelten Biolumineszenz-Methode erstellt, die in Melanom-Tumoren eines Tiermodells angewandt wurde (rote Farben: hohe Konzentrationen; blaue Farbe: niedrige Konzentrationen):
A. Laktatkonzentration in unbeeinflusst gewachsenen Tumoren (CtrL)
B. Laktatkonzentration in gentechnisch manipulierten Tumoren mit niedriger Aktivität des Laktat-bildenden Enzyms LDHA (Ldhalow).
C. Laktatkonzentrationen in CtrL- und Ldhalow -Tumoren
D. Relativer Gehalt an Immunzellen (CD45-positive Zellen) in CtrL- und Ldhalow – Tumoren
Bildquelle: Wolfgang Müller-Klieser, Universitätsmedizin Mainz

Kontakt
Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Müller-Klieser, Institut für Pathophysiologie, Universitätsmedizin Mainz, Tel. 06131 39-25761, E-Mail: mue-kli@uni-mainz.de

Pressekontakt
Dr. Renée Dillinger-Reiter, Stabsstelle Kommunikation und Presse, Universitätsmedizin Mainz, Tel. 06131 17-7424, Fax 06131 17-3496, E-Mail: pr@unimedizin-mainz.de

Über die Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Die Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz ist die einzige medizinische Einrichtung der Supramaximalversorgung in Rheinland-Pfalz und ein international anerkannter Wissenschaftsstandort. Sie umfasst mehr als 60 Kliniken, Institute und Abteilungen, die fächerübergreifend zusammenarbeiten. Hochspezialisierte Patientenversorgung, Forschung und Lehre bilden in der Universitätsmedizin Mainz eine untrennbare Einheit. Rund 3.300 Studierende der Medizin und Zahnmedizin werden in Mainz ausgebildet. Mit rund 7.500 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern ist die Universitätsmedizin zudem einer der größten Arbeitgeber der Region und ein wichtiger Wachstums- und Innovationsmotor.

Weitere Informationen im Internet unter www.unimedizin-mainz.de

Barbara Reinke | idw - Informationsdienst Wissenschaft

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