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Bei chronischem oder akutem Leberversagen Regeneration der kranken Leber steigern

12.04.2013
Aktuell publiziert in CELL

Durch die Hemmung eines neu identifizierten Gens ist es bei Mäusen gelungen, die Regenerationsfähigkeit der Leber dramatisch zu steigern. Dies konnten Wissenschaftler vom Universitätsklinikum Tübingen, der Medizinischen Hochschule Hannover und des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig in einer gemeinsamen Arbeit zeigen.


Die Grafik interpretiert auf humorvolle Weise die Prometheus-Sage aus Sicht der aktuellen Forschungsarbeit: Die Leber ist ein Organ mit einem sehr hohen Regenerationsvermögen. Dies beschreibt bereits die griechische Sage um Prometheus, der den Zorn des Gottes Zeus auf sich zog: Zur Strafe sandte der Göttervater dem gefesselten, über eine Klippe hängenden Prometheus einen Adler, der täglich an dessen Leber zehren durfte – die sich immer wieder erneuerte. Durch die verbesserte Leberregeneration durch Hemmung des MKK4 Proteins kommt der Adler an seine Grenzen.
Hannes Schramm, Universitätsklinikum Tübingen

Die aktuell in der renommierten Wissenschaftszeitschrift CELL publizierten Ergebnisse sollen zur Medikamentenentwicklung genutzt werden, um in Zukunft die Behandlung von Patienten mit akuten oder chronischen Lebererkrankungen zu verbessern.

Die Leber ist ein Organ mit einem sehr hohen Regenerationsvermögen. Eine gesunde Leber kann innerhalb kurzer Zeit einen Verlust von bis zu zwei Dritteln der Lebermasse kompensieren. Doch was passiert, wenn die Leber sich aufgrund einer akuten oder chronischen Leberschädigung nicht mehr selbst regenerieren kann und damit das Leben des Betroffenen am seidenen Faden hängt? „In solchen Fällen kommen die Patienten langfristig nicht um eine Transplantation herum“, erklärt Leberspezialist Professor Dr. med. Lars Zender vom Universitätsklinikum Tübingen. „Jährlich sterben weltweit mehr als eine Million Menschen an einem chronischen oder akuten Leberversagen, viele von ihnen, weil sie die Wartezeit auf ein Ersatzorgan nicht überleben“, bedauert Professor Zender, „wir erhoffen uns durch diese Entdeckung neue Therapiemöglichkeiten zur Steigerung der Leberregeneration, so dass der Patient bis zur Transplantation stabilisiert werden oder gegebenenfalls auf die Transplantation verzichtet werden kann.“

Gemeinsam mit einem Forscherteam des Universitätsklinikums Tübingen, der Medizinischen Hochschule Hannover und des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) Braunschweig gelang es Zender, eine neue therapeutische Zielstruktur, ein Protein namens MKK4, eine sogenannte Kinase, und mit ihm das dazugehörige Gen, zu identifizieren.

Wird das neu identifizierte Zielgen gehemmt, so kommt es im Mausmodell zu einer dramatisch gesteigerten Regenerationsfähigkeit der Leber“, so Torsten Wüstefeld, Erstautor der Studie. Das Forscherteam konnte ferner zeigen, dass die Hemmung dieser Kinase zu einem deutlich verbesserten Überleben in präklinischen Maus-Krankheitsmodellen des akuten oder chronischen Leberversagens führte.

„Ziel ist es, die genetischen Daten für die Entwicklung neuer Medikamente und pharmakologischer Therapien zu nutzen, um bei Patienten mit akuten oder chronischen Lebererkrankungen die Regenerationsfähigkeit der Leber zu steigern“, erläutert Professor Zender. „Wir sind optimistisch, dass in einigen Jahren Medikamente verfügbar sein werden, entsprechende klinische Studien sind geplant.“

Details
Mit Hilfe genetischer Screens entschlüsselten die Forscher Schaltkreise, welche die Regenerationsfähigkeit von Leberzellen beeinflussen. Die Arbeitsgruppe entwickelte eine Methode, Kollektionen von short hairpin RNAs (sogenannte shRNA Bibliotheken) in Mäuselebern einzubringen. Jede shRNA hat ein anderes Zielgen und reguliert dieses in der Leberzelle herunter. Je nachdem, wie eine bestimmte shRNA die Regeneration der Leberzellen (Hepatozyten) beeinflusst, wird die Population der Leberzellen, die genau diese shRNA trägt, entweder zu- oder abnehmen. Am Ende eines Experiments wurden die Mäuselebern entnommen und mittels einer bestimmten Sequenzierungstechnologie (deep sequencing) wurde ermittelt, welche shRNAs die Leberregeneration wie beeinflussen. Alle Screens und auch die späteren Validierungsexperimente wurden in vivo in der Mausleber durchgeführt.
Zur Person
Prof. Dr. med. Lars Zender leitet seit April 2012 in der Medizinischen Universitätsklinik Tübingen, Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie, Infektionskrankheiten, die Sektion für translationale* gastrointestinale (den Magen-Darm-Trakt betreffende) Onkologie. Zuvor war er als Arzt und Wissenschaftler an der Medizinischen Hochschule Hannover und dem Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) tätig, wo ein großer Teil der Daten erhoben wurde. Die Forschungsarbeiten wurden unter anderem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen des Sonderforschungsbereiches SFB/TRR77 zum Thema „Leberzellkarzinom“ und des Exzellenzclusters für regenerative Medizin „REBIRTH“ gefördert. Zender wurde im März 2013 mit dem Deutschen Krebspreis der Deutschen Krebsgesellschaft ausgezeichnet. Ein besonderer Schwerpunkt seiner Forschung besteht in der Identifizierung neuer Krebsgene, welche an der Entstehung von gastrointestinalen Tumoren beteiligt sind und zur Entwicklung effektiver neuer Tumortherapien genutzt werden können.
* Die translationale Medizin beschäftigt sich mit der Übersetzung von Forschungsergebnissen in die klinische Praxis, sie ist Schnittstelle zwischen präklinischer Forschung und klinischer Entwicklung. Durch sie soll Forschungswissen in die Behandlung von Patienten eingehen.

Titel der Originalpublikation

A direct in vivo RNAi screen identifies MKK4 as a key regulator of liver regeneration
Torsten Wuestefeld, Marina Pesic, Ramona Rudalska, Daniel Dauch, Thomas Longerich,Tae-Won Kang, Tetyana Yevsa, Florian Heinzmann, Lisa Hoenicke, Anja Hohmeyer, Anna Potapova, Ina Rittelmeier, Michael Jarek, Robert Geffers, Maren Scharfe, Frank Klawonn, Peter Schirmacher, Nisar P. Malek, Michael Ott, Alfred Nordheim, Arndt Vogel, Michael P. Manns, Lars Zender
DOI: 10.1016/j.cell.2013.03.026

Medienkontakt

Universitätsklinikum Tübingen
Medizinische Klinik, Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie (Ärztlicher Direktor: Prof. Nisar Malek)
Sektion für translationale gastrointestinale Onkolgie
Prof. Dr. med. Lars Zender
Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen
Tel. 07071/29-8 41 13, Fax 07071/29-2 50 62
Lars.Zender@med.uni-tuebingen.de

Dr. Ellen Katz | idw
Weitere Informationen:
http://www.medizin.uni-tuebingen.de/Patienten/Kliniken/Medizinische+Klinik/Innere+Medizin+I.html

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