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Das Bremssystem des Herzens aktivieren

28.08.2013
UMG-Pharmakologen erforschen neue Therapie bei Herzmuskelschwäche: Durch gezielte Stimulation aktivieren sie die eigenen Schutzsysteme des Herzens. Veröffentlichung im Journal of the American College of Cardiology.

Derzeit gibt es für die Herzmuskelschwäche keine Therapie, die den Verlauf der Erkrankung stoppen oder gar umkehren kann. Ein Forscherteam unter der Leitung von Professor Dr. Ali El-Armouche vom Institut für Pharmakologie (Direktor: Prof. Dr. Wolfram-Hubertus Zimmermann) an der Universitätsmedizin Göttingen hat jetzt herausgefunden, dass das Enzym PDE2 das Herz vor Überbelastung schützt. Das Enzym bildet sich allerdings erst in späteren Stadien der Herzmuskelschwäche und dient als körpereigenes Bremssystem.


Verminderte cAMP Produktion in Herzmuskelzellen nach Stress durch Adrenalin und PDE2 Überstimulation (rot = viel, blau = wenig). Grafik: El-Armouche/umg

Die Untersuchungen wurden innerhalb des europaweiten und von Göttingen aus koordinierten Projektes „EUGeneHeart“ (Leitung: Prof. Gerd Hasenfuß) gemeinsam mit Prof. Dr. Rodolphe Fischmeister von der Faculté de Phamacie an der Université de Paris-Sud sowie mit der Unterstützung des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) und des Göttinger Sonderforschungsbereichs SFB 1002 durchgeführt.

Die Ergebnisse sind im Juni 2013 in der Online-Ausgabe der amerikanischen Fachzeitschrift „Journal of the American College of Cardiology“ veröffentlicht. Die Forscher wollen nun herausfinden, wie sie diesen Eigenschutz des Herzens auch in früheren Stadien der Erkrankung gezielt stimulieren und kontrollieren können. Die Erkenntnisse können zu einer neuen Therapie bei Herzmuskelschwäche beitragen, bei der die Pumpfunktion des Herzens erhalten bleibt.

Originalveröffentlichung: Mehel Hind, Emons Julius, Vettel Christiane, Wittköpper Katrin, Seppelt Danilo, Dewenter Matthias, Lutz Susanne, Sossalla Samuel, Maier Lars S., Lechene Patrick, Leroy Jérôme, Lefebvre Florence, Varin Audrey, Eschenhagen Thomas, Nattel Stanley, Dobrev Dobromir, Zimmermann Wolfram-Hubertus, Nikolaev Viacheslav O., Vandecasteele Grégoire, Fischmeister Rodolphe, El-Armouche Ali: Phosphodiesterase-2 is upregulated in human failing hearts and blunts β-adrenergic responses in cardiomyocytes. J Am Coll Cardiol. 2013; doi:10.1016/j.jacc.2013.05.057.

Patienten mit Herzmuskelschwäche sind meistens nur sehr eingeschränkt belastbar. Dabei ist das Herz extrem leistungsstark, wenn es gesund ist. In Stresssituationen kann es seine Pumpfunktion mit gesteigerter Herzkraft und Herzfrequenz innerhalb von Sekunden verfünffachen, indem es Adrenalin und Noradrenalin ausschüttet. Das kranke Herz hingegen ist dauerhaft extrem hohen Stresshormonspiegeln ausgesetzt. Diese haben im Verlauf der Erkrankung jedoch keinen positiven Einfluss mehr auf die Herzleistung. Vielmehr schädigen sie das Herz und fördern das Fortschreiten der Erkrankung.

Bei Stress erhöhen die beiden Hormone Adrenalin und Noradrenalin, nach Aktivierung von außenständigen Rezeptoren, die intrazelluläre Produktion eines zentralen Botenstoffs, das so genannte cyclische Adenosinmonophosphat (cAMP). Dieses Molekül vermittelt innerhalb der Zelle stark stimulierende Effekte auf Herzkraft und Herzfrequenz. Die Herzmuskelzelle besitzt jedoch eigene starke Bremssysteme. Sie bauen einen zu starken cAMP-Anstieg ab und verhindern so eine unkontrollierte und toxische Überstimulation. Die Enzyme, die als Bremssysteme fungieren, gehören zur Familie der sogenannten Phosphodiesterasen, kurz PDEs.

DEN EIGENEN SCHUTZ DES HERZENS AKTIVIEREN

Die Arbeitsgruppe um Professor El-Armouche konnte nun zeigen, dass eine bestimmte Unterfamilie dieser Enzyme, die PDE2, verstärkt im kranken menschlichen Herz gebildet wird. Diese verstärkte Produktion von PDE2 ist ein wichtiger Schutzmechanismus in späteren Stadien der Herzmuskelerkrankung. Das Enzym PDE2 besitzt zudem die einzigartige Eigenschaft, dass es von dem „positiven“ Botenstoff cGMP aktiviert wird und gleichzeitig den bei Herzmuskelschwäche „negativen“ Botenstoff cAMP abbaut. In früheren Stadien der Erkrankung bei noch erhaltener Pumpfunktion des Herzens werden diese Enzyme noch nicht verstärkt gebildet. Das Herz ist den schädigenden Stresshormonen schutzlos ausgesetzt.

In experimentellen Ansätzen mit einzelnen Herzmuskelzellen konnten die Göttinger Forscher erstmals zeigen, dass eine künstliche Erhöhung von PDE2 durch viral eingeschleuste PDE2-Gene vor krankheitsfördernden Prozessen und Ereignissen, die Herzrhythmusstörungen begünstigen, schützt. Mit Hilfe modernster Technolo-gie wie dem Förster-Resonanzenergietransfer (FRET) konnten in Zusammenarbeit mit Dr. Slava Nikolaev aus der Klinik für Kardiologie und Pneumologie der UMG neue und grundlegende Erkenntnisse über die Funktionsweise und die indirekten Zielmoleküle dieses Enzyms gewonnen werden.

„Die angeschlagene Herzmuskelzelle ist im Prinzip schlau und schützt sich selbst vor exzessiven Stresshormon-Dauerattacken. Sie schwächt dafür den Adrenalin- und Noradrenalin-Rezeptor dramatisch und aktiviert ihre eigenen Bremssysteme. Leider tut sie letzteres scheinbar zu spät und vielleicht auch nicht effektiv genug. Erst in späteren Stadien kommt es annäherungsweise zu einer Verdopplung der Bremsfunktion bei massiver Überstimulation. Unser Ziel ist es, die Bremsmoleküle früher und stärker im kranken Herzen zu aktivieren und so einen besseren Schutz vor dem Fortschreiten der Erkrankung und lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen zu gewährleisten“ sagt Prof. El-Armouche.

Um die neue Methode pharmakologisch zu prüfen, werden derzeit spezifische Aktivatoren der PDE2 entwickelt sowie ein gentherapeutischer Ansatz zur herzspezifischen PDE2 Überexpression erforscht. Die Ergebnisse sollen anschließend am Tiermodell getestet werden. Dafür arbeiten die Forscher unter dem Dach des Heart Research Center Göttingen (HRCG) und im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 1002 (Sprecher: Prof. Dr. Gerd Hasenfuß) sowie mit dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) (Standortsprecher: Prof. Dr. Wolfram-Hubertus Zimmermann) und dem internationalen Ausbildungsprogramm IRTG1816 mit dem King´s College London (Sprecherin: Prof. Dr. Dörthe Katschinski) zusammen.

WEITERE INFORMATIONEN:
Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität
Institut für Pharmakologie
Arbeitsgruppe Molekulare Pharmakologie
Professor Dr. Ali El-Armouche, Telefon 0551 / 39-22602
Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen
ali.el-armouche@med.uni-goettingen.de

Stefan Weller | Uni Göttingen
Weitere Informationen:
http://www.universitaetsmedizin-goettingen.de

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