Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Blutkrebs: Warum sich die Erkrankung verschlimmert und Medikamente unwirksam werden

08.10.2013
Krebsforscher des Max-Delbrück-Centrums (MDC) haben einen molekularen Mechanismus entdeckt, der das Fortschreiten einer bestimmten Form von Blutkrebs, der chronisch myeloischen Leukämie (CML), bewirkt und Medikamente unwirksam macht.

Dr. Marina Scheller (jetzt Universitätskrankenhaus Hamburg-Eppendorf) und Prof. Achim Leutz wiesen nach, dass beide Prozesse – Verschlechterung der Krankheit und Unwirksamkeit von Medikamenten - zusammenhängen, da sich zwei zelluläre Signalwege in die Quere kommen.

Ihre Erkenntnisse bieten neue Konzepte für die Entwicklung von Kombinationstherapien gegen die gefürchtete Progression der Erkrankung (Journal of Experimental Medicine, doi:10.1084/jem.20130706)*.

Bei der CML vermehren sich die weißen Blutkörperchen (Leukozyten) unkontrolliert. Die Ursache dafür ist eine 1960 entdeckte Veränderung im Erbgut einer einzigen Blutstammzelle. Dabei verschmelzen Teile von Chromosom 9 mit Teilen des Chromosoms 22 und es entsteht das „Philadelphia-Chromosom“, benannt nach seinem Entdeckungsort in den USA. Produkt dieser Verschmelzung ist das BCR-ABL-Tumorgen, dessen Protein, eine Tyrosinkinase, dafür verantwortlich ist, dass sich die weißen Blutzellen zu stark vermehren und eine schleichende chronische Leukämie auslöst.

Vor etwa 15 Jahren ist es gelungen, einen neuartigen Wirkstoff (Imatinib) zu entwickeln, mit dem die von dem Philadelphia-Chromosom produzierte Tyrosinkinase gehemmt werden kann. Mit Imatinib, das seit 2001 eingesetzt wird, kann bei der Mehrzahl der Patienten die Erkrankung zurückgedrängt werden.

Bei einigen CML-Patienten können jedoch mit zunehmender Krankheitsdauer Leukämiezellen Resistenzen entwickeln, so dass die Behandlung mit Imatinib ihre Wirkung verliert. Folge ist die sogenannte Blastenkrise, die das Blut der Patienten mit unreifen weißen Blutzellen (Blasten) überschwemmt. Diese Phase ist lebensbedrohlich, da der Einsatz von Medikamenten meist erfolglos ist. Viele CML-Experten führen die Krankheitsprogression auf Veränderungen in sogenannten Krebsstammzellen zurück. Deshalb wird weltweit intensiv nach Krankheitsmechanismen und neuen Behandlungsmöglichkeiten gesucht, die diese Krebsstammzellen beseitigen, um ein Wiederauftreten der Krebserkrankung zu verhindern.

Zwei Signalwege unter die Lupe genommen
Die von den MDC-Krebsforschern jetzt nachgewiesenen molekularen Mechanismen der CML- Progression könnten dazu beitragen, diese Komplikationen künftig gezielt anzugehen. Im Fokus der Arbeit von Dr. Scheller und Prof. Leutz standen zwei Signalwege. Zum einen der Wnt-Signalweg mit seinem Hauptkomponenten, dem Eiweiß beta-Catenin. Dieser Signalweg ist bisher am besten erforscht. Normalerweise ist er für die Steuerung von embryonalen Zellen entscheidend. Wird dieser Signalweg fälschlicherweise aktiviert, können verschiedene Krebserkrankungen entstehen. Auch bei der Entstehung der Blastenkrise bei der CML spielt er eine entscheidende Rolle.

Zum anderen haben die Krebsforscher den Interferonsignalweg unter die Lupe genommen, und besonders die Funktion des Interferon regulatorischen Faktors 8 (Irf8) untersucht. Irf8 schützt vor Infektionen und reguliert die Entstehung von bestimmten weißen Blutkörperchen, den Granulozyten. Bekannt ist auch, dass Irf8 dem BCR-ABL Tumorprotein entgegenwirkt und die Entstehung von Krebserkrankungen unterdrücken kann.

Direkter Zusammenhang
Seit einigen Jahren ist bekannt, dass bei Patienten mit CML die Tumorsuppression durch Irf8 in seiner Funktion geschwächt ist, während das beta-Catenin im Wnt-Signalweg sehr aktiv ist. Unklar war bisher, weshalb das so ist. Jetzt konnten die MDC-Forscher zeigen, dass beide Phänomene direkt miteinander zusammenhängen und das BCR-ABL Tumorgenprodukt des Philadelphia-Chromosoms dabei die Regie an sich reißt.

„Das Philadelphia-Chromosom unterdrückt den Tumorsuppressor Ifr8. Die Unterdrückung der Irf8 Aktivität begünstigt die Entstehung der CML. Aber die Unterdrückung von Irf8 allein genügt nicht, um eine Blastenkrise auszulösen“, betont Prof. Leutz. „Entscheidend ist die Aktivität des beta-Catenin Proteins. Beta-Catenin wird zum Verstärker der fehlgeleiteten Zelldifferenzierung und Zellteilung. Die beta-Catenin Aktivierung beschleunigt das unkontrollierte Wachstum der weißen Blutzellen und verhindert deren Reifung in funktionsfähige Granulozyten“, so der Krebsforscher.

„Wir konnten nachweisen, dass der Verlust des Interferon regulatorischen Faktor 8 (Irf8) und die anschließende Aktivierung des Wnt/beta-Catenin Signalweges zu einem aggressiven Verhalten der Krebsstammzelle mit dem BCR-ABL-Gen führt“, fassen die Wissenschaftler die Ergebnisse ihrer Forschungsarbeit zusammen. Genau diese beiden Veränderungen in der Krebsstammzelle – Blockade von Ifr8 und Aktvierung von beta-Catenin – sind nach Auffassung der Krebsforscher beteiligt daran, dass Imatinib und ähnliche Medikamente ihre Wirkung verlieren und die CML-Krebstammzellen überleben.

Prof. Leutz weist außerdem darauf hin, dass die CML, bevor es den Wirkstoff Imatinib gab, auch mit Interferon-alpha (IFN-alpha) behandelt wurde. Interferon-alpha führt zur Erhöhung des Ifr8 Proteins und gleichzeitig zum verbesserten Ansprechen auf Imatinib. „Vor diesem Hintergrund könnte man sich vorstellen, bei einem Rückfall der Krankheit zusätzlich Irf8 zu erhöhen und das deregulierte beta-Catenin auszuschalten“. Das ist im Labor von Prof. Leutz bei Mäusen bereits gelungen.

*Crosstalk between Wnt/β-catenin and Irf8 in leukemia progression and drug resistance
Marina Scheller*1,2, Jörg Schönheit1, Karin Zimmermann3, Ulf Leser3, Frank Rosenbauer4 and Achim Leutz*1,2
1Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin, Germany.
2Berlin-Brandenburg Center for Regenerative Therapies, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, Germany
3Institute for Computer Science, Humboldt-University of Berlin, Unter den Linden 6, 10099 Berlin, Germany.

4Institute of Molecular Tumor Biology - IMTB, Medical Faculty of the University of Muenster, Robert-Koch-Str. 43, 48149, Münster, Germany.

Kontakt:
Barbara Bachtler
Pressestelle
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
in der Helmholtz-Gemeinschaft
Robert-Rössle-Straße 10
13125 Berlin
Tel.: +49 (0) 30 94 06 - 38 96
Fax: +49 (0) 30 94 06 - 38 33
e-mail: presse@mdc-berlin.de

Barbara Bachtler | Max-Delbrück-Centrum
Weitere Informationen:
http://www.mdc-berlin.de/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Medizin Gesundheit:

nachricht Neues Hydrogel verbessert die Wundheilung
25.04.2017 | Universität Leipzig

nachricht Konfetti im Gehirn: Steuerung wichtiger Immunzellen bei Hirnkrankheiten geklärt
24.04.2017 | Universitätsklinikum Freiburg

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Medizin Gesundheit >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Nanoskopie auf dem Chip: Mikroskopie in HD-Qualität

Neue Erfindung der Universitäten Bielefeld und Tromsø (Norwegen)

Physiker der Universität Bielefeld und der norwegischen Universität Tromsø haben einen Chip entwickelt, der super-auflösende Lichtmikroskopie, auch...

Im Focus: Löschbare Tinte für den 3-D-Druck

Im 3-D-Druckverfahren durch Direktes Laserschreiben können Mikrometer-große Strukturen mit genau definierten Eigenschaften geschrieben werden. Forscher des Karlsruher Institus für Technologie (KIT) haben ein Verfahren entwickelt, durch das sich die 3-D-Tinte für die Drucker wieder ‚wegwischen‘ lässt. Die bis zu hundert Nanometer kleinen Strukturen lassen sich dadurch wiederholt auflösen und neu schreiben - ein Nanometer entspricht einem millionstel Millimeter. Die Entwicklung eröffnet der 3-D-Fertigungstechnik vielfältige neue Anwendungen, zum Beispiel in der Biologie oder Materialentwicklung.

Beim Direkten Laserschreiben erzeugt ein computergesteuerter, fokussierter Laserstrahl in einem Fotolack wie ein Stift die Struktur. „Eine Tinte zu entwickeln,...

Im Focus: Leichtbau serientauglich machen

Immer mehr Autobauer setzen auf Karosserieteile aus kohlenstofffaserverstärktem Kunststoff (CFK). Dennoch müssen Fertigungs- und Reparaturkosten weiter gesenkt werden, um CFK kostengünstig nutzbar zu machen. Das Laser Zentrum Hannover e.V. (LZH) hat daher zusammen mit der Volkswagen AG und fünf weiteren Partnern im Projekt HolQueSt 3D Laserprozesse zum automatisierten Besäumen, Bohren und Reparieren von dreidimensionalen Bauteilen entwickelt.

Automatisiert ablaufende Bearbeitungsprozesse sind die Grundlage, um CFK-Bauteile endgültig in die Serienproduktion zu bringen. Ausgerichtet an einem...

Im Focus: Making lightweight construction suitable for series production

More and more automobile companies are focusing on body parts made of carbon fiber reinforced plastics (CFRP). However, manufacturing and repair costs must be further reduced in order to make CFRP more economical in use. Together with the Volkswagen AG and five other partners in the project HolQueSt 3D, the Laser Zentrum Hannover e.V. (LZH) has developed laser processes for the automatic trimming, drilling and repair of three-dimensional components.

Automated manufacturing processes are the basis for ultimately establishing the series production of CFRP components. In the project HolQueSt 3D, the LZH has...

Im Focus: Wonder material? Novel nanotube structure strengthens thin films for flexible electronics

Reflecting the structure of composites found in nature and the ancient world, researchers at the University of Illinois at Urbana-Champaign have synthesized thin carbon nanotube (CNT) textiles that exhibit both high electrical conductivity and a level of toughness that is about fifty times higher than copper films, currently used in electronics.

"The structural robustness of thin metal films has significant importance for the reliable operation of smart skin and flexible electronics including...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

„Microbiology and Infection“ - deutschlandweit größte Fachkonferenz in Würzburg

25.04.2017 | Veranstaltungen

Berührungslose Schichtdickenmessung in der Qualitätskontrolle

25.04.2017 | Veranstaltungen

Forschungsexpedition „Meere und Ozeane“ mit dem Ausstellungsschiff MS Wissenschaft

24.04.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

„Microbiology and Infection“ - deutschlandweit größte Fachkonferenz in Würzburg

25.04.2017 | Veranstaltungsnachrichten

Auf dem Weg zur lückenlosen Qualitätsüberwachung in der gesamten Lieferkette

25.04.2017 | Verkehr Logistik

Digitalisierung bringt Produktion zurück an den Standort Deutschland

25.04.2017 | Wirtschaft Finanzen