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Blutkrebs: Warum sich die Erkrankung verschlimmert und Medikamente unwirksam werden

08.10.2013
Krebsforscher des Max-Delbrück-Centrums (MDC) haben einen molekularen Mechanismus entdeckt, der das Fortschreiten einer bestimmten Form von Blutkrebs, der chronisch myeloischen Leukämie (CML), bewirkt und Medikamente unwirksam macht.

Dr. Marina Scheller (jetzt Universitätskrankenhaus Hamburg-Eppendorf) und Prof. Achim Leutz wiesen nach, dass beide Prozesse – Verschlechterung der Krankheit und Unwirksamkeit von Medikamenten - zusammenhängen, da sich zwei zelluläre Signalwege in die Quere kommen.

Ihre Erkenntnisse bieten neue Konzepte für die Entwicklung von Kombinationstherapien gegen die gefürchtete Progression der Erkrankung (Journal of Experimental Medicine, doi:10.1084/jem.20130706)*.

Bei der CML vermehren sich die weißen Blutkörperchen (Leukozyten) unkontrolliert. Die Ursache dafür ist eine 1960 entdeckte Veränderung im Erbgut einer einzigen Blutstammzelle. Dabei verschmelzen Teile von Chromosom 9 mit Teilen des Chromosoms 22 und es entsteht das „Philadelphia-Chromosom“, benannt nach seinem Entdeckungsort in den USA. Produkt dieser Verschmelzung ist das BCR-ABL-Tumorgen, dessen Protein, eine Tyrosinkinase, dafür verantwortlich ist, dass sich die weißen Blutzellen zu stark vermehren und eine schleichende chronische Leukämie auslöst.

Vor etwa 15 Jahren ist es gelungen, einen neuartigen Wirkstoff (Imatinib) zu entwickeln, mit dem die von dem Philadelphia-Chromosom produzierte Tyrosinkinase gehemmt werden kann. Mit Imatinib, das seit 2001 eingesetzt wird, kann bei der Mehrzahl der Patienten die Erkrankung zurückgedrängt werden.

Bei einigen CML-Patienten können jedoch mit zunehmender Krankheitsdauer Leukämiezellen Resistenzen entwickeln, so dass die Behandlung mit Imatinib ihre Wirkung verliert. Folge ist die sogenannte Blastenkrise, die das Blut der Patienten mit unreifen weißen Blutzellen (Blasten) überschwemmt. Diese Phase ist lebensbedrohlich, da der Einsatz von Medikamenten meist erfolglos ist. Viele CML-Experten führen die Krankheitsprogression auf Veränderungen in sogenannten Krebsstammzellen zurück. Deshalb wird weltweit intensiv nach Krankheitsmechanismen und neuen Behandlungsmöglichkeiten gesucht, die diese Krebsstammzellen beseitigen, um ein Wiederauftreten der Krebserkrankung zu verhindern.

Zwei Signalwege unter die Lupe genommen
Die von den MDC-Krebsforschern jetzt nachgewiesenen molekularen Mechanismen der CML- Progression könnten dazu beitragen, diese Komplikationen künftig gezielt anzugehen. Im Fokus der Arbeit von Dr. Scheller und Prof. Leutz standen zwei Signalwege. Zum einen der Wnt-Signalweg mit seinem Hauptkomponenten, dem Eiweiß beta-Catenin. Dieser Signalweg ist bisher am besten erforscht. Normalerweise ist er für die Steuerung von embryonalen Zellen entscheidend. Wird dieser Signalweg fälschlicherweise aktiviert, können verschiedene Krebserkrankungen entstehen. Auch bei der Entstehung der Blastenkrise bei der CML spielt er eine entscheidende Rolle.

Zum anderen haben die Krebsforscher den Interferonsignalweg unter die Lupe genommen, und besonders die Funktion des Interferon regulatorischen Faktors 8 (Irf8) untersucht. Irf8 schützt vor Infektionen und reguliert die Entstehung von bestimmten weißen Blutkörperchen, den Granulozyten. Bekannt ist auch, dass Irf8 dem BCR-ABL Tumorprotein entgegenwirkt und die Entstehung von Krebserkrankungen unterdrücken kann.

Direkter Zusammenhang
Seit einigen Jahren ist bekannt, dass bei Patienten mit CML die Tumorsuppression durch Irf8 in seiner Funktion geschwächt ist, während das beta-Catenin im Wnt-Signalweg sehr aktiv ist. Unklar war bisher, weshalb das so ist. Jetzt konnten die MDC-Forscher zeigen, dass beide Phänomene direkt miteinander zusammenhängen und das BCR-ABL Tumorgenprodukt des Philadelphia-Chromosoms dabei die Regie an sich reißt.

„Das Philadelphia-Chromosom unterdrückt den Tumorsuppressor Ifr8. Die Unterdrückung der Irf8 Aktivität begünstigt die Entstehung der CML. Aber die Unterdrückung von Irf8 allein genügt nicht, um eine Blastenkrise auszulösen“, betont Prof. Leutz. „Entscheidend ist die Aktivität des beta-Catenin Proteins. Beta-Catenin wird zum Verstärker der fehlgeleiteten Zelldifferenzierung und Zellteilung. Die beta-Catenin Aktivierung beschleunigt das unkontrollierte Wachstum der weißen Blutzellen und verhindert deren Reifung in funktionsfähige Granulozyten“, so der Krebsforscher.

„Wir konnten nachweisen, dass der Verlust des Interferon regulatorischen Faktor 8 (Irf8) und die anschließende Aktivierung des Wnt/beta-Catenin Signalweges zu einem aggressiven Verhalten der Krebsstammzelle mit dem BCR-ABL-Gen führt“, fassen die Wissenschaftler die Ergebnisse ihrer Forschungsarbeit zusammen. Genau diese beiden Veränderungen in der Krebsstammzelle – Blockade von Ifr8 und Aktvierung von beta-Catenin – sind nach Auffassung der Krebsforscher beteiligt daran, dass Imatinib und ähnliche Medikamente ihre Wirkung verlieren und die CML-Krebstammzellen überleben.

Prof. Leutz weist außerdem darauf hin, dass die CML, bevor es den Wirkstoff Imatinib gab, auch mit Interferon-alpha (IFN-alpha) behandelt wurde. Interferon-alpha führt zur Erhöhung des Ifr8 Proteins und gleichzeitig zum verbesserten Ansprechen auf Imatinib. „Vor diesem Hintergrund könnte man sich vorstellen, bei einem Rückfall der Krankheit zusätzlich Irf8 zu erhöhen und das deregulierte beta-Catenin auszuschalten“. Das ist im Labor von Prof. Leutz bei Mäusen bereits gelungen.

*Crosstalk between Wnt/β-catenin and Irf8 in leukemia progression and drug resistance
Marina Scheller*1,2, Jörg Schönheit1, Karin Zimmermann3, Ulf Leser3, Frank Rosenbauer4 and Achim Leutz*1,2
1Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin, Germany.
2Berlin-Brandenburg Center for Regenerative Therapies, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, Germany
3Institute for Computer Science, Humboldt-University of Berlin, Unter den Linden 6, 10099 Berlin, Germany.

4Institute of Molecular Tumor Biology - IMTB, Medical Faculty of the University of Muenster, Robert-Koch-Str. 43, 48149, Münster, Germany.

Kontakt:
Barbara Bachtler
Pressestelle
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
in der Helmholtz-Gemeinschaft
Robert-Rössle-Straße 10
13125 Berlin
Tel.: +49 (0) 30 94 06 - 38 96
Fax: +49 (0) 30 94 06 - 38 33
e-mail: presse@mdc-berlin.de

Barbara Bachtler | Max-Delbrück-Centrum
Weitere Informationen:
http://www.mdc-berlin.de/

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