Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Blutkrebs: Warum sich die Erkrankung verschlimmert und Medikamente unwirksam werden

08.10.2013
Krebsforscher des Max-Delbrück-Centrums (MDC) haben einen molekularen Mechanismus entdeckt, der das Fortschreiten einer bestimmten Form von Blutkrebs, der chronisch myeloischen Leukämie (CML), bewirkt und Medikamente unwirksam macht.

Dr. Marina Scheller (jetzt Universitätskrankenhaus Hamburg-Eppendorf) und Prof. Achim Leutz wiesen nach, dass beide Prozesse – Verschlechterung der Krankheit und Unwirksamkeit von Medikamenten - zusammenhängen, da sich zwei zelluläre Signalwege in die Quere kommen.

Ihre Erkenntnisse bieten neue Konzepte für die Entwicklung von Kombinationstherapien gegen die gefürchtete Progression der Erkrankung (Journal of Experimental Medicine, doi:10.1084/jem.20130706)*.

Bei der CML vermehren sich die weißen Blutkörperchen (Leukozyten) unkontrolliert. Die Ursache dafür ist eine 1960 entdeckte Veränderung im Erbgut einer einzigen Blutstammzelle. Dabei verschmelzen Teile von Chromosom 9 mit Teilen des Chromosoms 22 und es entsteht das „Philadelphia-Chromosom“, benannt nach seinem Entdeckungsort in den USA. Produkt dieser Verschmelzung ist das BCR-ABL-Tumorgen, dessen Protein, eine Tyrosinkinase, dafür verantwortlich ist, dass sich die weißen Blutzellen zu stark vermehren und eine schleichende chronische Leukämie auslöst.

Vor etwa 15 Jahren ist es gelungen, einen neuartigen Wirkstoff (Imatinib) zu entwickeln, mit dem die von dem Philadelphia-Chromosom produzierte Tyrosinkinase gehemmt werden kann. Mit Imatinib, das seit 2001 eingesetzt wird, kann bei der Mehrzahl der Patienten die Erkrankung zurückgedrängt werden.

Bei einigen CML-Patienten können jedoch mit zunehmender Krankheitsdauer Leukämiezellen Resistenzen entwickeln, so dass die Behandlung mit Imatinib ihre Wirkung verliert. Folge ist die sogenannte Blastenkrise, die das Blut der Patienten mit unreifen weißen Blutzellen (Blasten) überschwemmt. Diese Phase ist lebensbedrohlich, da der Einsatz von Medikamenten meist erfolglos ist. Viele CML-Experten führen die Krankheitsprogression auf Veränderungen in sogenannten Krebsstammzellen zurück. Deshalb wird weltweit intensiv nach Krankheitsmechanismen und neuen Behandlungsmöglichkeiten gesucht, die diese Krebsstammzellen beseitigen, um ein Wiederauftreten der Krebserkrankung zu verhindern.

Zwei Signalwege unter die Lupe genommen
Die von den MDC-Krebsforschern jetzt nachgewiesenen molekularen Mechanismen der CML- Progression könnten dazu beitragen, diese Komplikationen künftig gezielt anzugehen. Im Fokus der Arbeit von Dr. Scheller und Prof. Leutz standen zwei Signalwege. Zum einen der Wnt-Signalweg mit seinem Hauptkomponenten, dem Eiweiß beta-Catenin. Dieser Signalweg ist bisher am besten erforscht. Normalerweise ist er für die Steuerung von embryonalen Zellen entscheidend. Wird dieser Signalweg fälschlicherweise aktiviert, können verschiedene Krebserkrankungen entstehen. Auch bei der Entstehung der Blastenkrise bei der CML spielt er eine entscheidende Rolle.

Zum anderen haben die Krebsforscher den Interferonsignalweg unter die Lupe genommen, und besonders die Funktion des Interferon regulatorischen Faktors 8 (Irf8) untersucht. Irf8 schützt vor Infektionen und reguliert die Entstehung von bestimmten weißen Blutkörperchen, den Granulozyten. Bekannt ist auch, dass Irf8 dem BCR-ABL Tumorprotein entgegenwirkt und die Entstehung von Krebserkrankungen unterdrücken kann.

Direkter Zusammenhang
Seit einigen Jahren ist bekannt, dass bei Patienten mit CML die Tumorsuppression durch Irf8 in seiner Funktion geschwächt ist, während das beta-Catenin im Wnt-Signalweg sehr aktiv ist. Unklar war bisher, weshalb das so ist. Jetzt konnten die MDC-Forscher zeigen, dass beide Phänomene direkt miteinander zusammenhängen und das BCR-ABL Tumorgenprodukt des Philadelphia-Chromosoms dabei die Regie an sich reißt.

„Das Philadelphia-Chromosom unterdrückt den Tumorsuppressor Ifr8. Die Unterdrückung der Irf8 Aktivität begünstigt die Entstehung der CML. Aber die Unterdrückung von Irf8 allein genügt nicht, um eine Blastenkrise auszulösen“, betont Prof. Leutz. „Entscheidend ist die Aktivität des beta-Catenin Proteins. Beta-Catenin wird zum Verstärker der fehlgeleiteten Zelldifferenzierung und Zellteilung. Die beta-Catenin Aktivierung beschleunigt das unkontrollierte Wachstum der weißen Blutzellen und verhindert deren Reifung in funktionsfähige Granulozyten“, so der Krebsforscher.

„Wir konnten nachweisen, dass der Verlust des Interferon regulatorischen Faktor 8 (Irf8) und die anschließende Aktivierung des Wnt/beta-Catenin Signalweges zu einem aggressiven Verhalten der Krebsstammzelle mit dem BCR-ABL-Gen führt“, fassen die Wissenschaftler die Ergebnisse ihrer Forschungsarbeit zusammen. Genau diese beiden Veränderungen in der Krebsstammzelle – Blockade von Ifr8 und Aktvierung von beta-Catenin – sind nach Auffassung der Krebsforscher beteiligt daran, dass Imatinib und ähnliche Medikamente ihre Wirkung verlieren und die CML-Krebstammzellen überleben.

Prof. Leutz weist außerdem darauf hin, dass die CML, bevor es den Wirkstoff Imatinib gab, auch mit Interferon-alpha (IFN-alpha) behandelt wurde. Interferon-alpha führt zur Erhöhung des Ifr8 Proteins und gleichzeitig zum verbesserten Ansprechen auf Imatinib. „Vor diesem Hintergrund könnte man sich vorstellen, bei einem Rückfall der Krankheit zusätzlich Irf8 zu erhöhen und das deregulierte beta-Catenin auszuschalten“. Das ist im Labor von Prof. Leutz bei Mäusen bereits gelungen.

*Crosstalk between Wnt/β-catenin and Irf8 in leukemia progression and drug resistance
Marina Scheller*1,2, Jörg Schönheit1, Karin Zimmermann3, Ulf Leser3, Frank Rosenbauer4 and Achim Leutz*1,2
1Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin, Germany.
2Berlin-Brandenburg Center for Regenerative Therapies, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, Germany
3Institute for Computer Science, Humboldt-University of Berlin, Unter den Linden 6, 10099 Berlin, Germany.

4Institute of Molecular Tumor Biology - IMTB, Medical Faculty of the University of Muenster, Robert-Koch-Str. 43, 48149, Münster, Germany.

Kontakt:
Barbara Bachtler
Pressestelle
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
in der Helmholtz-Gemeinschaft
Robert-Rössle-Straße 10
13125 Berlin
Tel.: +49 (0) 30 94 06 - 38 96
Fax: +49 (0) 30 94 06 - 38 33
e-mail: presse@mdc-berlin.de

Barbara Bachtler | Max-Delbrück-Centrum
Weitere Informationen:
http://www.mdc-berlin.de/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Medizin Gesundheit:

nachricht Wachablösung im Immunsystem: wie Dendritische Zellen ihre Bewaffnung an Mastzellen übergeben
16.11.2017 | Universitätsklinikum Magdeburg

nachricht Wie Lungenkrebs zur Entstehung von Lungenhochdruck führt
16.11.2017 | Justus-Liebig-Universität Gießen

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Medizin Gesundheit >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Ultrakalte chemische Prozesse: Physikern gelingt beispiellose Vermessung auf Quantenniveau

Wissenschaftler um den Ulmer Physikprofessor Johannes Hecker Denschlag haben chemische Prozesse mit einer beispiellosen Auflösung auf Quantenniveau vermessen. Bei ihrer wissenschaftlichen Arbeit kombinierten die Forscher Theorie und Experiment und können so erstmals die Produktzustandsverteilung über alle Quantenzustände hinweg - unmittelbar nach der Molekülbildung - nachvollziehen. Die Forscher haben ihre Erkenntnisse in der renommierten Fachzeitschrift "Science" publiziert. Durch die Ergebnisse wird ein tieferes Verständnis zunehmend komplexer chemischer Reaktionen möglich, das zukünftig genutzt werden kann, um Reaktionsprozesse auf Quantenniveau zu steuern.

Einer deutsch-amerikanischen Forschergruppe ist es gelungen, chemische Prozesse mit einer nie dagewesenen Auflösung auf Quantenniveau zu vermessen. Dadurch...

Im Focus: Leoniden 2017: Sternschnuppen im Anflug?

Gemeinsame Pressemitteilung der Vereinigung der Sternfreunde und des Hauses der Astronomie in Heidelberg

Die Sternschnuppen der Leoniden sind in diesem Jahr gut zu beobachten, da kein Mondlicht stört. Experten sagen für die Nächte vom 16. auf den 17. und vom 17....

Im Focus: «Kosmische Schlange» lässt die Struktur von fernen Galaxien erkennen

Die Entstehung von Sternen in fernen Galaxien ist noch weitgehend unerforscht. Astronomen der Universität Genf konnten nun erstmals ein sechs Milliarden Lichtjahre entferntes Sternensystem genauer beobachten – und damit frühere Simulationen der Universität Zürich stützen. Ein spezieller Effekt ermöglicht mehrfach reflektierte Bilder, die sich wie eine Schlange durch den Kosmos ziehen.

Heute wissen Astronomen ziemlich genau, wie sich Sterne in der jüngsten kosmischen Vergangenheit gebildet haben. Aber gelten diese Gesetzmässigkeiten auch für...

Im Focus: A “cosmic snake” reveals the structure of remote galaxies

The formation of stars in distant galaxies is still largely unexplored. For the first time, astron-omers at the University of Geneva have now been able to closely observe a star system six billion light-years away. In doing so, they are confirming earlier simulations made by the University of Zurich. One special effect is made possible by the multiple reflections of images that run through the cosmos like a snake.

Today, astronomers have a pretty accurate idea of how stars were formed in the recent cosmic past. But do these laws also apply to older galaxies? For around a...

Im Focus: Pflanzenvielfalt von Wäldern aus der Luft abbilden

Produktivität und Stabilität von Waldökosystemen hängen stark von der funktionalen Vielfalt der Pflanzengemeinschaften ab. UZH-Forschenden gelang es, die Pflanzenvielfalt von Wäldern durch Fernerkundung mit Flugzeugen in verschiedenen Massstäben zu messen und zu kartieren – von einzelnen Bäumen bis hin zu ganzen Artengemeinschaften. Die neue Methode ebnet den Weg, um zukünftig die globale Pflanzendiversität aus der Luft und aus dem All zu überwachen.

Ökologische Studien zeigen, dass die Pflanzenvielfalt zentral ist für das Funktionieren von Ökosys-temen. Wälder mit einer höheren funktionalen Vielfalt –...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Technologievorsprung durch Textiltechnik

17.11.2017 | Veranstaltungen

Roboter für ein gesundes Altern: „European Robotics Week 2017“ an der Frankfurt UAS

17.11.2017 | Veranstaltungen

Börse für Zukunftstechnologien – Leichtbautag Stade bringt Unternehmen branchenübergreifend zusammen

17.11.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Technologievorsprung durch Textiltechnik

17.11.2017 | Veranstaltungsnachrichten

IHP präsentiert sich auf der productronica 2017

17.11.2017 | Messenachrichten

Roboter schafft den Salto rückwärts

17.11.2017 | Innovative Produkte