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Neue Angriffspunkte für die Tumortherapie

17.10.2006
Nukleäre Onkoproteine spielen eine wesentliche Rolle in der Entstehung vieler Tumoren; sie sind aber in der Regel nicht therapeutisch angreifbar. Die Entdeckung, dass eines dieser Proteine, das Myc-Protein, durch ein Enzym aktiviert wird, könnte das ändern.

Die Entstehung humaner Tumoren wird durch zwei Gruppen von genetischen Änderungen (Mutationen) ausgelöst: aktivierende Mutationen in krebsfördernden Genen (Onkogene) und Verluste von tumorhemmenden Genen (Tumorsuppressorgene). Ein wesentliches Ziel moderner Krebsforschung ist es, die veränderten Proteine, die durch mutierte Onkogene kodiert werden, mit pharmakologischen Mitteln zu hemmen. Seit der Entdeckung von Gleevac, eine Substanz, die das wichtigste Onkoprotein der chronischen myeolischen Leukämie (Bcr-Abl) hemmt, weiß man, dass solche Strategien in der Klinik erfolgreich sein können.

Eine wichtige Gruppe von Onkogenen kodiert für Proteine, die im Zellkern lokalisiert sind und die Expression von Genen steuern. Zu diesen Proteinen gehört das Myc-Protein, das das Zellwachstum steuert. Normale Zellen haben sehr wenig Myc-Protein und auch nur dann, wenn sie wachsen und sich teilen. In fast allen humanen Tumoren ist die Expression des Myc-Proteins gestört und die Tumorzellen erzeugen zum Teil sehr hohe Mengen des Proteins. Aus Tierversuchen mit transgenen Mäusen weiß man, dass eine Hemmung von Myc erheblichen therapeutischen Gewinn für viele Tumoren haben kann. Eine Hemmung von Myc mit niedermolekularen Substanzen, die als Medikamente eingesetzt werden könnten, ist bisher nicht möglich.

Unsere Gruppe hat entdeckt, dass das Myc-Protein nach seiner Synthese modifiziert wird. Dabei werden an das Myc-Protein Ubiquitinketten angehängt. Solche Ketten führen in der Regel dazu, dass Proteine abgebaut werden. In Falle von Myc ist dies aber nicht der Fall; im Gegenteil ist die Modifikation für die Aktivität von Myc notwendig. Wir haben auch das Enzyme identifiziert, das für diese Modifikation notwendig ist: es handelt sich um eine so genannte E3-Ligase, die wir als HectH9 bezeichnen. In der Zellkultur führt die Hemmung von HectH9 zu einem Arrest des Zellwachstum in praktisch allen humanen Tumorzellen, die bisher getestet worden sind.

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Im Gegensatz zu Myc gehört HectH9 zu einer Gruppe von Proteinen (Enzymen), von denen man sich vorstellen kann, dass sie mit niedermolekularen Substanzen gehemmt werden kann. Zwar gibt es noch keine solche Substanzen: aber die Identifizierung von HectH9 weist einen klaren Weg auf, wie Pharmafirmen nach Substanzen suchen können, die die Wirkung von Myc hemmen können.

In dem von der Sander-Stiftung geförderten Projekt geht es darum, mit Hilfe von geeigneten Experimenten zu klären, genau welche Folgen die Hemmung von HectH9 auf das Wachstum von Tumoren haben wird und mit welchen Nebenwirkungen bei einer solchen Strategie zu rechnen ist.

Die Originalarbeiten zu diesem Projekt sind im Jahre 2005 in dem Fachjournal "Cell" publiziert worden (Adhikary, S. et al. The Ubiquitin Ligase HectH9 Regulates Transcriptional Activation by Myc and Is Essential for Tumor Cell Proliferation. Cell 123, 409-21 (2005)).

Kontakt:

Martin Eilers
Institut für Molekularbiologie und Tumorforschung (IMT)
Emil-Mannkopff-Str.2;
35033 Marburg
Tel. +49 (6421) 286 64 10 Fax +49 (6421) 286 51 96
e-mail: eilers@imt.uni-marburg.de
Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 230.000 €
Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 160 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Bernhard Knappe | idw
Weitere Informationen:
http://www.wilhelm-sander-stiftung.de

Weitere Berichte zu: HectH9 Myc-Protein Protein

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