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Schlüssel zur Therapie von Neurodegeneration - Protein löst häufige Demenz und Nervenleiden aus

06.10.2006
Ein bislang kaum untersuchtes Protein spielt eine Schlüsselrolle in mindestens zwei schweren neurodegenerativen Erkrankungen, wie ein internationales Team jetzt in Science berichtet.

Die Forscher, zu denen auch Privatdozentin Dr. Manuela Neumann und Professor Dr. Hans Kretzschmar vom Zentrum für Neuropathologie und Prionforschung der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München gehören, fanden das Protein TDP-43 in pathologischen Einschlüssen, die bei der häufigsten Unterform der "Frontotemporalen Demenz", kurz FTD, im Gehirn entstehen. Bei dieser unheilbaren Erkrankung führt der Untergang von Neuronen im Stirn- und Schläfenbereich zu schweren Verhaltensstörungen und Sprachverlust.

TDP-43 ist zudem die Hauptkomponente in Einschlüssen bei einer weiteren neurodegenerativen Erkrankung, der Amyotrophen Lateralsklerose, wie wohl auch bei anderen Leiden. Neumann gehört zu den drei Erstautoren und führte ihre Arbeit während eines Forschungsaufenthalts im Labor der Projektleiterin, Professor Dr. Virginia M.-Y. Lee, an der University of Pennsylvania in Philadelphia, USA, durch.

"Frontotemporal" steht für die Bereiche des Gehirns, die bei dieser Form der Demenz vom neuronalen Untergang betroffen sind: frontal, also hinter der Stirn, und temporal, also an den Schläfen. Die betroffenen Areale sind unter anderem für Emotionen, das erlernte Sozialverhalten und das Sprachvermögen zuständig.

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Eben diese Bereiche sind dann auch vornehmlich bei einer Frontotemporalen Demenz betroffen. Zu den Symptomen des Leidens gehören unter anderem eine ausgeprägte Veränderung der Persönlichkeit und eine starke Beeinträchtigung des sozialen Verhaltens. Dazu zählen insbesondere eine emotionale Verflachung, Taktlosigkeit, Antriebslosigkeit und Enthemmung, was beispielsweise zur Fresssucht führen kann. Letztlich entwickeln sich häufig Störungen der Sprache, die sich in Wortfindungsstörungen, Sprachverständnisstörungen bis zum völligen Verstummen äußern. Anders als bei der Alzheimerschen Erkrankung aber sind die Patienten lange Zeit in der Lage, nahe Verwandte zu erkennen. Ihre Lebenserwartung beträgt nach der Diagnose nicht mehr als zehn Jahre.

Das Krankheitsbild der Frontotemporalen Demenz wurde erstmals vor 100 Jahren von dem Arzt Arnold Pick beschrieben und trägt deshalb auch den Namen "Morbus Pick". "Bei der am weitesten verbreiteten Form der Frontotemporalen Demenz treten pathologische Einschlusskörperchen im Gehirn auf", berichtet Neumann. "Weil sich diese mit dem unspezifisch bindenden Proteinmarker Ubiquitin anfärben lassen, spricht man auch von FTLD-U. Bislang war unbekannt, welches Protein in den Einschlüssen verklumpt. Wir wollten diese Proteinkomponente identifizieren, um die Entstehung der Krankheit besser zu verstehen. Nicht zuletzt kann man diesen pathologischen Prozess auch nur dann gezielt verhindern und neue Therapieansätze entwickeln, wenn man weiß, was eigentlich im Gehirn der Patienten abgelagert wird." Der Bedarf ist groß: Immerhin ist die Frontotemporale Demenz nach der Alzheimerschen Erkrankung die zweithäufigste Demenz unter 65 bei einer ungewöhnlich breiten Spanne: Es gibt Patienten im Alter von 20 Jahren, andere sind schon über 80.

"In unseren Versuchen haben wir aus Gehirnproben die Einschlüsse angereichert und in Mäuse injiziert", berichtet Neumann. "Unsere Hoffnung war, dass die Tiere Antikörper gegen die Proteinklumpen bilden. Mehr als 50.000 Mäuse-Antikörper mussten wir dann daraufhin testen, ob sie die Einschlüsse in erkrankten Gehirnen erkennen. Die Antikörper mit positiver Reaktion erkannten alle ein einziges Protein in den Ablagerungen, das wir als TDP-43 identifizieren konnten." Dieses Protein war bereits bekannt, seine Funktion im gesunden Körper aber noch nicht genau untersucht. Sicher ist nun aber, dass es krank machen kann.

Denn die Forscher konnten das Protein nicht nur als Hauptproteinkomponente der pathologischen Einschlüsse bei FTLD-U identifizieren. TDP-43 ist auch die Hauptproteinkomponente in den pathologischen Einschlüssen der Amyotrophen Lateralsklerose, kurz ALS, ist. Bei dieser Erkrankung sterben Neuronen des motorischen Nervensystems ab, was zu einer fortschreitenden Muskel- und Atemlähmung führt. "Wir konnten erstmals belegen, dass FTLD-U und ALS zwei Varianten eines klinisch-pathologischen Spektrums Erkrankungen sind, denen derselbe Pathomechanismus zugrunde liegt", meint Neumann. "Was allerdings genau abläuft, kann man nur spekulieren."

Wie die Forscher jetzt schon zeigen konnten, ist das Protein bei FTLD-U und ALS stark verändert. Es ist in der Mitte gespalten, mehrfach chemisch modifiziert und liegt statt wie normal im Zellkern nun im Zellleib, wo es letztlich die pathologischen Einschlüsse ausbildet. Zunächst wird wichtig sein, die Funktionen von TDP-43 im gesunden Körper zu entschlüsseln. Es gibt Hinweise, dass das Protein wichtig für die Verarbeitung von mRNA sein könnte. RNA ist eine dem Erbmolekül verwandte Nukleinsäure und trägt in der Form von mRNA genetische Information aus dem Zellkern in den Zellleib, wo diese in Proteine umgesetzt wird. "Es ist möglich, dass die Umverteilung von TDP-43 in den Zellleib zu einer Störung in der mRNA-Verarbeitung führt", meint Neumann. "Wir wollen nun untersuchen, warum es zu der falschen Lokalisation des Proteins in den Nervenzellen kommt, welche mRNAs mit Hilfe von TDP-43 im Gehirn verarbeitet werden, und ob TDP-43 im Zellleib auf irgendeine Weise toxisch für die Zelle wirken könnte. Auf jeden Fall aber hat die Identifizierung von TDP-43 ein komplett neues Feld auf dem Gebiet der neurodegenerativen Erkrankungen eröffnet - auch weil wir vermuten, dass das Protein bei mehreren dieser Leiden beteiligt ist."

Publikation:

"Ubiquinated TDP-43 in Frontotemporal Lobar Degeneration and Amyotrophic Lateral Sclerosis", Manuela Neumann, Deepak M. Sampathu, Linda K. Kwong, Adam C. Truax, Matthew C. Micsenyi, Thomas T. Chou, Jennifer Bruce, Theresa Schuck, Murray Grossman, Christopher M. Clark, Leo F. McCluskey, Bruce L. Miller, Eliezer Masliah, Ian R. Mackenzie, Howard Feldman, Wolfgang Feiden, Hans A. Kretzschmar, John Q. Trojanowski, and Virginia M.-Y. Lee, Science, 6. Oktober 2006

Ansprechpartner:

Priv. Doz. Dr. Manuela Neumann
Zentrum für Neuropathologie und Prionforschung der LMU'
Tel.: 089-2180-78065
Fax: 089-2180-78037
E-Mail: manuela.neumann@med.uni-muenchen.de

Luise Dirscherl | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-muenchen.de/

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