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Therapie von Krebs oder Fehlbildung von Embryonen

19.12.2001


Zwei Gesichter der Valproinsäure im Forschungszentrum Karlsruhe erforscht

Valproinsäure wird seit dreißig Jahren erfolgreich als Mittel gegen Epilepsie eingesetzt. Als eine wesentliche Nebenwirkung ist die Fehlbildung von Embryonen bekannt; schwangeren Frauen wird es deshalb nicht verordnet. Wissenschaftler des Forschungszentrums Karlsruhe und des Georg-Speyer-Hauses in Frankfurt/Main haben nun herausgefunden, wie Valproinsäure in die Entwicklung des Embryos eingreift. Nachdem die Wirkungsweise aufgeklärt war, wurde durch Vergleich mit Vorgängen bei der Krebsentstehung eine überraschende Wirkung gefunden: Valproinsäure kann Leukämie- und Krebszellen zu ihrer normalen Funktion zurückführen. Damit zeigt die Valproinsäure zwei Gesichter: Je nach Umgebung kann sie Embryonen schädigen oder ein neuartiges Konzept zur Therapie von Krebs begründen.

Valproinsäure ist ein einfach gebautes Molekül, das im Organismus eine Vielzahl von Wirkungen entfaltet. So wird Valproinsäure mit gutem Erfolg bei der Behandlung von Krampfanfällen (Epilepsien) eingesetzt. Als Nebenwirkungen können Fehlbildungen bei Embryonen (fehlerhafter Schluss des Rückenmarkskanals und unproportionierte Ausbildung des Gesichtsschädels) auftreten. Wissenschaftler des Forschungszentrums Karlsruhe und des Georg-Speyer-Hauses in Frankfurt/Main waren nun erfolgreich auf der Suche nach einem molekularen Mechanismus, der diese Fehlbildungen verursacht.

Sie fanden heraus, dass Valproinsäure durch Beeinflussung der Verpackung von DNA - Desoxyribonukleinsäure, der Träger der Erbinformation - die Aktivität bestimmter Gene reguliert. DNA liegt in der Zelle nicht als wirrer langer Faden vor, sondern ist perlschnurartig in so genannten Nukleosomen gepackt. Dabei ist jeweils ein Stückchen des DNA-Fadens um einen Kern aus Eiweißmolekülen - Histonen - gewickelt. Diese Kette von Nukleosomen lagert sich dann weiter zu dichten Strukturen - Chromatin - zusammen, so etwa wie sich eine Perlenkette in eine Dose legen lässt.

"Unsere Untersuchungen ergaben, dass Valproinsäure die Dichte der ’Verpackung’ der DNA auf Histonen und in Chromatin beeinflusst", erläutert der verantwortliche Wissenschaftler Dr. Martin Göttlicher vom Institut für Toxikologie und Genetik des Forschungszentrums Karlsruhe. "Unter dem Einfluss von Valproinsäure ist die DNA weniger eng gepackt und damit die Genaktivität verstärkt. Diese Verstärkung der Genaktivität führt beim Embryo zu Fehlbildungen."

Auch im erwachsenen Organismus erhöht der Einfluss der Valproinsäure die Genaktivität. Das Signalsystem der normalen Körperzellen ist hier aber offensichtlich so flexibel, dass es die Störung kompensieren kann.


Die Regulierung der Genaktivität ist auch eine zentrale Frage bei der Krebsentstehung. In einem weiteren Schritt wurde deshalb die Wirkung der Valproinsäure auf Krebszellen erforscht. Valproinsäure kann Krebszellen entweder abtöten oder in Richtung auf gesunde Zellen hin ’umprogrammieren’. Schon längere Zeit werden Experimente mit chemischen Substanzen durchgeführt, die eine ähnliche Wirkung haben, wie sie jetzt für Valproinsäure erkannt wurde. Die bisher untersuchten Substanzen sind aber entweder nicht als Arzneimittel geeignet, weil die Nebenwirkungen zu groß sind, oder sie sind noch nicht ausreichend erforscht. Mit Valproinsäure liegen dagegen schon langjährige Erfahrungen als Medikament vor, abgesehen von der Störung der Embryonalentwicklung wird sie gut vertragen. So wurde zunächst im Tiermodell die Wirkung von Valproinsäure auf Brustkrebszellen bestätigt. Danach wurden auch schon Leukämiezellen von menschlichen Patienten erfolgreich in Zellkulturen behandelt.

"Die Ergebnisse mit Valproinsäure sind äußerst vielversprechend", berichtet Martin Göttlicher. "Damit sind die Vorarbeiten geleistet, um Valproinsäure auch in der Klinik an Patienten mit Leukämie, Brustkrebs- oder Dickdarmtumor zu testen." Eine solche Studie wurde inzwischen zusammen mit dem Europäischen Institut für Onkologie in Mailand begonnen. Die Ergebnisse wurden am 17.12.2001 in EMBO Journal publiziert und sind zusammen mit dem Georg-Speyer-Haus in Frankfurt/Main zum Patent angemeldet.


Wissenschaftlicher Hintergrund

Medikamente und Giftstoffe lösen im Körper Wirkungen aus, wenn sie Anschluss an das Signalnetzwerk und das genetische Programm der Zellen gewinnen. Wenn sie dadurch Aktivitäten von Zellen zur falschen Zeit oder am falschen Ort in die falsche Richtung steuern, kann der Organismus krank werden und die auslösende Substanz ist giftig. Andererseits haben Krankheiten wie Krebs oft ihre Ursachen darin, dass genetische Programme erworbene oder vererbte Fehler haben. Therapeutische Effekte von Medikamenten erwartet man dadurch, dass man über gezielte Eingriffe in das Signalnetzwerk der Zellen solche Defekte kompensiert. Im Folgenden werden die Wirkungen von Valproinsäure auf menschliche Zellen beleuchtet.

DNA liegt in Zellen nicht als wirrer langer Faden vor, sondern ist zusammen mit Proteinen in Chromatin organisiert. Zunächst einmal ist DNA perlschnurartig in so genannten Nukleosomen gepackt. Jeweils etwa 200 Basenpaare der DNA sind um einen Kern aus 8 Histonproteinen gewickelt. Histonproteine können durch Enzyme modifiziert werden. Eine Klasse von solchen Enzymen sind Histonacetyltransferasen, die positiv geladene Histone acetylieren und damit deren Ladung neutralisieren. Histondeacetylasen können diese Acetylreste wieder entfernen und damit die positive Ladung wieder freilegen. Da die Bausteine der DNA negative Ladungen tragen, hat die Ladung der Histone einen erheblichen Einfluss auf die Packungsdichte der DNA und damit die Zugänglichkeit und Aktivität von Genen. Gene in einer lockerer gepackten DNA auf acetylierten Histonen sind aktiver als Gene in einer fester gepackten DNA auf nicht acetylierten Histonen. In Experimenten des Forschungszentrums Karlsruhe und der Gruppe von Thorsten Heinzel am Georg-Speyer-Haus in Frankfurt/Main konnte nun gezeigt werden, das Valproinsäure über die Hemmung der Histondeacetylasen wirkt: In Gegenwart von Valproinsäure sind die Histonenden acetyliert, tragen also keine Ladung. Damit ist die DNA weniger kompakt, also aktiver.


Diese Veränderung in der Zelle führt in bestimmten Stadien der Embryonalentwicklung zu Störungen, die für die Fehlbildungen verantwortlich sind. Das zelluläre Signalsystem von Erwachsenen kann diese Störungen - zumindest in normalen Zellen - kompensieren. Bei Krebszellen dagegen löst die Störung eine Re-Differenzierung oder den Zelltod aus. In Abhängigkeit von Status des Organismus und Zeit veranlasst Valproinsäure also sehr unterschiedliche Reaktionen: heilende Wirkung im krebskranken Organismus und unerwünschte Störung der Entwicklung des Embryos.

Inge Arnold | idw

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